Майкл Фоссел

Теломераза. Как сохранить молодость, укрепить здоровье и увеличить продолжительность жизни

 

Тем, чьи умы открыты для логики, а глаза – для данных:

Пусть другие будут так же открыты для вас, как вы – для мира вокруг вас.

Тем, кто, старея и страдая, слышит от других, что с этим ничего не сделать:

Они неправы.

 

Теломеры – это последние несколько тысяч пар оснований (нуклеотидов) на концах хромосом.

Их часто сравнивают с пистончиками, твердыми пластиковыми наконечниками шнурков на обуви.

 

Теломерная теория старения хронология

 

1665 Роберт Гук обнаруживает, что организмы состоят из клеток.

1889 Шарль-Эдуар Броун-Секар, пионер эндокринологии, заявляет, что инъекции водного экстракта яичек животных (морских свинок, собак, обезьян) омолаживает людей и продлевает им жизнь.

1917 Алексис Каррель начинает 34-летний эксперимент in vitro с клетками куриных сердец, который якобы показывает, что отдельные клетки бессмертны. Исследования Карреля получают статус научной парадигмы, но в 1961 году их опровергают.

1930-е Сергей Воронов пересаживает яички и яичники шимпанзе и мартышек людям в качестве омолаживающей терапии.

1934 Мэри Кроуэлл и Клайв Маккэй из Корнелльского университета удваивают ожидаемую продолжительность жизни лабораторных крыс с помощью строгого ограничения калорийности питания. Результаты их опытов до сих пор не удалось повторить ни на людях, ни на других приматах.

1938 Герман Меллер открывает теломеру – структуру на конце хромосом.

1940 Барбара Мак-Клинток описывает функцию теломер: защита концов хромосом. Позже она получает за открытие Нобелевскую премию.

1961 Леонард Хейфлик обнаруживает процедурную ошибку в эксперименте Карреля и вводит концепцию так называемого лимита Хейфлика: клетки любого многоклеточного организма делятся ограниченное количество раз, а затем начинают демонстрировать признаки возраста, и их работа нарушается (например, в человеческих фибробластах клетки делятся 40 раз).

1971 Советский ученый Алексей Оловников выдвигает гипотезу, утверждающую, что укорочение теломер – это механизм, обуславливающий существование лимита Хейфлика.

1972 Денхам Харман выдвигает митохондриальную (свободнорадикальную) теорию старения.

1990 Майкл Уэст основывает Geron Corporation, первоначальной целью которой является вмешательство в процесс старения с помощью исследования теломер.

1992 Келвин Харли с коллегами обнаруживают, что пациенты с прогерией Гетчинсона – Гилфорда (дети с этой болезнью умирают от «старости» уже к 13 годам) рождаются с короткими теломерами.

1993 Майкл Фоссел, основываясь на исследованиях компании Geron, начинает работу над первой книгой о понимании того, как и почему запускается процесс старения. Книга Reversing Human Aging («Обратить старение вспять») выходит в 1996 году.

1997–1998 В Journal of the American Medical Association выходят первые статьи об использовании теломеразы для лечения болезней, связанных с возрастом; их автор – Майкл Фоссел.

1999 Компания Geron демонстрирует, что укорочение теломер не только связано со старением клеток, но и вызывает его, а удлинение теломер останавливает старение клеток.

2000 Компания Geron патентует использование астрагалозид в качестве активаторов теломеразы.

Начало 2000-х Geron и другие исследовательские лаборатории показывают, что удлинение теломер останавливает старение не только клеток, но и человеческих тканей. Рита Эффрос из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе исследует иммунное старение и активаторы теломеразы.

2002 Компания Geron останавливает фармацевтическую разработку активаторов теломеразы, чтобы сосредоточиться на лечении рака, и продает нутрицевтические права на астрагалозиды компании TA Sciences.

2003 Вскоре после основания компания Sierra Sciences начинает исследования потенциальных активаторов теломеразы.

2004 Издательство Oxford University Press выпускает учебник Cells, Aging, and Human Disease («Клетки, старение и человеческие болезни»), написанный Майклом Фосселом.

2005 Phoenix Biomolecular начинает исследования новой технологии доставки теломеразы прямо в клетки. Из-за недостатка финансирования проект сворачивается еще до его завершения.

2006 TA Sciences выпускает на рынок первый нутрицевтический активатор теломеразы TA-65, полученный из растения Astragalus membranaceus (астрагал перепончатый).

2007 Начинаются первые испытания активаторов теломеразы на людях: TA Sciences собирает данные о пациентах, принимающих TA-65.

2009 За исследования теломеразы Нобелевскую премию получают Элизабет Блэкберн, Кэрол Грейдер и Джек Шостак.

Начало 2010-х Появление первых компаний, которые оценивают старение и риск заболеваний, измеряя длину теломер: Telomere Diagnostics (основатель – Кел Харли, бывший сотрудник Geron, Менло-Парк, Калифорния) и Life Length (основатель – Мария Бласко, Мадрид, Испания).

2011 Рон Де Пиньо, работавший в то время в Гарварде, демонстрирует, что старение у некоторых генетически модифицированных животных можно остановить.

2011 Компания Geron продает права на все свои активаторы теломеразы в TA Sciences.

2012 Мария Бласко в Испанском национальном центре исследования рака в Мадриде обращает вспять многие аспекты старения у нескольких видов животных.

2015 Основание Telocyte – первой биотехнологической компании, задавшейся целью вылечить болезнь Альцгеймера с помощью генов теломеразы.

Предисловие профессора А.М. Оловникова, автора теломерной теории старения

 

В этой книге рассмотрены основные проблемы современной науки о старении. Написал ее в научно-популярном стиле высокопрофессиональный врач-исследователь, мировой эксперт по клиническому применению теломеразы. Майкл Фоссел – широко известное в мире геронологическое перо, увлекательно и точно рассказывает он про науку. Но, замечу, там, где речь идет о ее солдатах, автор местами предпочитает художественный вымысел – из серии «ради красного словца не пожалею и родного отца». Я хоть и не отец ему, но словцо коснулось и меня. Не внял Майкл просьбе не фантазировать в английском варианте на тему советской/российской жизни. Про меня ни с того ни с сего написал, что обитаю в крохотной квартирке, хотя никогда у нас не был. Как и в стране вообще. Но зато отослал меня в ГДР, куда как беспартийный я как раз не был допущен.

Но перейдем к науке. В чем можно с автором согласиться безусловно, так это в том, что исследования старения сейчас на пороге действительно серьезного прорыва. Успехи этой главы биологии и медицины уже позволяют рисовать карты осваиваемого материка, прокладывающие разные пути к постижению мистерий старения, а то и к самому фонтану юности, усыпанному молодильными яблоками из полузабытых сказок. И автор, умело тасуя все эти карты, раскладывает свой увлекательный пасьянс. И, как правило, выносит справедливые вердикты. Например, верно то, что весьма популярная долгие годы митохондриальная (свободнорадикальная) теория старения, отлично исполняя описательную функцию, предсказательной силы не выказала и не смогла указать на истинную движущую силу старения.

Автор ведет читателя от истории ранних попыток противостоять старению до мира современных врачебных вмешательств. И не просто констатирует состояние вопроса, а, что особенно ценно, везде высказывает свою четкую позицию. И все это перемежается то усмешкой Вуди Аллена, то философским прищуром Шопенгауэра, то рассказом о потере контракта на 1 млрд долл. США. Текст богат вопросами, и на многие из них предложены авторские ответы. Почему старик может сломать ребра после сильного приступа кашля? Почему старая кожа очень нежная и легко рвется? Читатель узнает, что у лабораторных мышей, например, теломеры длинные, а живут они недолго, а вот у человека теломеры много короче, но живут люди подольше мышей. Почему? По мнению Фоссела, дело не в длине теломер, а в изменении их длины. Последовательно и доходчиво он объясняет свой взгляд на то, как и почему стареют органы бренного тела. Под углом старения оценивается и роль диеты, и роль физкультуры и много чего еще. Кстати о физкультуре. Автор отмечает, что хотя тренировки помогают пожилым чувствовать себя лучше, что очень важно, они все же не способны повлиять на неотвратимость даже одного только мышечного старения. На острый и распространенный вопрос: не вызывает ли теломераза рак, в книге дан следующий ответ. Нет, теломераза не вызывает рак, и она может даже предотвратить появление большинства видов раков, поскольку клетки с длинными теломерами лучше защищены от геномной нестабильности. Раздел про возрастные изменения сосудов, про гипертонию и инсульты читается вообще, как триллер, так что особо слабонервным лучше его пропустить. Как и текст о том, что старение творит с мозгом. Научный анализ развития старческого слабоумия писатель предварил леденящим зачином: болезнь Альцгеймера «словно тать в ночи, крадет наши души, оставляя лишь пустую телесную оболочку». Хотя в книге лавина фактов, перед нами не учебник, а доверительная беседа с пытливым слушателем, в которой автор и ставит вопросы, и тут же отвечает на них, ведя нас, как Вергилий, по кругам старения.

Некоторые положения книги дискуссионны, что, впрочем, автор и не скрывает. А некоторые строки, касающиеся истории, следовало бы формулировать четче: при упоминании работы Барбары Мак-Клинток по теломере сказано, что позже Мак-Клинток получила Нобелевскую премию. Истина в том, что великая Барбара действительно получила премию за исследование хромосом, но читатель в этом контексте может подумать, что премировали за теломеру, хотя на самом деле – за открытие мобильных элементов генома.

Так или иначе, но с каждой страницей перед читателем развертывается панорама пульсирующей жизни науки о старении. Фоссел глубоко прав, указывая на ошибочность поиска генов, вызывающих старость; проблема не в том, что геронтологам не хватает финансирования, а в том, что биогеронтология и биомедицина пока «ищут ключи под фонарем». Говоря словами самого автора, «мы просто атакуем не ту клиническую цель». То есть нужна смена парадигмы. Но не должна ли за описываемой «теломеразной революцией» последовать еще одна? Возможно, решающая.

Если так, то чего же именно следует ждать дальше? На мой взгляд, нужно сделать еще один шаг – перейти к новой парадигме в понимании старения. В ее рамках укорочение теломер совершается параллельно с укорочением особых структур – принтомер. Это небольшие молекулы экстрахромосомных ДНК-амплификатов, которые лежат на хромосоме, примерно как рыба-прилипала на огромной акуле. С принтомер транскрибируются регуляторные РНК, важные для поддержания клеточной дифференцировки и регулирующие экспрессию хромосомных генов. Принтомеры являются копиями небольших вну-трихромосомных оригиналов, и именно поэтому присутствие принтомер не распознается при рутинном определении последовательности генома. Укорочение принтомер, как и теломер, происходит из-за концевой недорепликации ДНК. Концы принтомер защищены небольшими теломероподобными последовательностями. Теломераза предотвращает клеточное старение и иммортализует клетки, как можно полагать, только потому, что она удлиняет и защищает от укорочения теломероподобные концы принтомер одновременно с концами теломер. А вот когда принтомера критически укорочена и клетка не может более делиться, утрачивая некоторые из своих прежних, молодых, признаков, вот тогда клетка стареет. Именно поэтому клетки с укороченными, но с вполне еще функциональными теломерами, казалось бы, загадочным образом начинают проявлять признаки дисфункциональное™. То есть экспрессия генов стареющей клетки, исчерпавшей свой лимит удвоений, меняется из-за утерянной активности принтомер, а не из-за параллельно происходящего укорочения теломер.

Укорочение же длины теломер – просто удобный индикатор происходящих с клеткой перемен. Если постаревшую клетку, лишившуюся одной из ее принтомер, принудительно заставить делиться (а такие условия in vivo возникают, например, в зоне хронического язвенного воспаления), то может даже создаваться предпосылка к возможному раковому перерождению. Это все к вопросу о клеточном старении, но кроме того есть еще и старение организма как целого. Согласно предположению, организменное старение обусловлено тиканием в мозге хронографа, запрограммированно теряющим из своих неделящихся нейронов ДНК-амплификаты. В соответствии с этими потерями нейроны хронографа модифицируют иннервируемые структуры тела. Именно поэтому с возрастом появляются морщины, меняется гормональный профиль организма и приходит бездна иных перемен.

Несмотря на многоообразные усилия геронтологов, диета и тренировки по-прежнему остаются, как подчеркивает Фоссел, наилучшими на сегодня способами оптимизировать здоровье. В диету, кстати, входят и БАДы, и он вспоминает в этой связи про напичканность американцев пищевыми добавками, отразившуюся в шутке фармакологов: «у американцев самая дорогая моча в мире». Но ни диеты, ни тренировки, ни медитации, ни добавки не остановили процесс старения. Наибольшие надежды автор книги возлагает на такие антивозрастные средства, как применение теломеразных активаторов и лекарств против атеросклероза сосудов.

О болезнях старения, их истоках и следствиях в книге рассказывается ясно, просто и нередко с неожиданными поворотами проблемы. Описывая остеопороз – потерю костной массы с возрастом, ту самую болезнь старения, которая увеличивает риск перелома кости, автор откровенно поясняет, что живи люди дольше, риск переломов достиг бы 100 %. В этом месте, кстати, нельзя не задать риторический вопрос: так, может, усилия науки, стремящейся удлинить жизнь, тщетны и напрасны, и ведут лишь в тупик, если, допустим, тот же скелет всех читателей все равно обречен? Нет, усилия не напрасны, и вот почему: если остановить часы старения, то отменится и возрастное замедление обновления кости, а с ним отпадет и угроза скелету. Как именно осуществляется работа упомянутых мной часов – эта тема далеко выходит за рамки предисловия к «Теломеразной революции». Возникнет ли следующая, «хронографическая революция»? Сможет ли она остановить старение организма, а затем, пусть частично, обратить его вспять? Это покажет будущее. Возможно, не очень далекое.

У Майкла Фоссела своя позиция, четко артикулируемая на каждой странице, и многие специалисты с ним согласны. По его мнению, в отношении старения мы сейчас находимся вблизи переломной точки в истории медицины. Хочется надеяться, что в этом он бесспорно прав. Своими трудами он внес неоценимый вклад в трансформацию взглядов западного общества на старение, которое начинает восприниматься теперь как потенциально управляемый процесс. Эта книга – про медицинский аспект теломер и про перспективы борьбы со старением вообще – уже получила свою аудиторию в мире, и, конечно, найдет ее и в России. В особенности среди тех, кому не хотелось бы стареть слишком быстро.

 

А.М. Оловников,

ведущий научный сотрудник Института биохимической физики РАН, кандидат биологических наук, биолог-теоретик.

Лауреат Демидовской премии РАН за 2009 год

Теломеразная революция. Предисловие главного редактора медицинского направления О.Л. Шестовой

 

Эту книгу представляю Вам с особым удовольствием. Во-первых, потому, что ее тема касается буквально каждого, кто хоть однажды задумывался о своем возрасте. А во-вторых, потому, что ее написал мой коллега – ученый-исследователь и одновременно врач. Благодаря этому Майкл Фоссел легким словом описывает сложные биологические вопросы, при этом ни на минуту не упуская из виду, как эти самые современные знания могут быть полезны для нас и применены врачом для лечения возрастных изменений и поддержания молодости.

Майкл Фоссел, доктор медицины и кандидат биологических наук, работает над вопросами старения более 30 лет. Он посвятил всю карьеру исследованию причин старения и разработке средств лечения, которые могут принципиально изменить течение этого процесса. Главный вопрос, который он поднял, звучал революционно: пора перестать лечить старческие болезни, являющиеся лишь симптомами болезни под названием «старость». Майкл Фоссел предложил считать старость болезнью и стал, как и многие ученые вслед за ним, искать лекарство от нее.

Отличие от того, что наблюдается на практике сейчас, – фундаментальное. Простая аналогия – лечение гриппа. Препаратов с доказанной эффективностью собственно от гриппа нет; лечение направлено на облегчение симптомов: боли в горле, слишком высокой температуры, задолженности носа, – а также профилактику осложнений. Традиционный подход к старению сейчас такой же, как при гриппе. Но если будет окончательно выявлена причина старения, то тогда начнутся разработки радикального средства ее избежать – путем воздействия непосредственно на причину, а не на симптомы и следствия. Ученые считают, что причина вот-вот будет найдена, и она объединит все пять теорий старения, описанных в книге Майкла Фоссела. На сегодняшний день это теломеразная теория.

Как быстро все меняется в этой области биологии, вижу на собственном примере. Когда еще училась на биологическом факультете МГУ, нас, студентов, только знакомили с гипотезой советского ученого Алексея Оловникова. Она касалась участия теломер в механизме, обуславливающем конечное число делений клетки. Доказано, что концевые участки хромосом представляют собой несколько сотен или тысяч одинаковых триплетов: это и есть теломеры. Триплет – это последовательность оснований, представляющих единицу генома, кодирующую белки, из которых строится все человеческое тело. Но теломеры не кодируют никаких белков, зачем они тогда, тем более в таком количестве? И почему их количество уменьшается с каждым делением клетки? Советский ученый Алексей Оловников в 1971 году предположил, что укорочение теломер – это и есть механизм, обуславливающий конечное число делений клетки, так называемый лимит Хейфлика. Уже когда закончила биофак, продолжила следить за исследованиями в этом направлении. В 1992 году было обнаружено, что дети с прогерией, умирающие от «старости» к 13 годам, уже исходно рождаются с короткими теломерами. Так была обнаружена прямая связь между длиной теломер и старением.

Несмотря на очевидную корреляцию между длиной теломер и старением клеток, вопрос о причинно-следственной связи оставался открытым до 1999 года, когда в лаборатории удалось показать, что удлинение теломер останавливает старение – и клеток, и человеческих тканей. Осталось решить, как удлинить теломеры и остановить старение клетки, а вместе с ней и организма. В 2009 году Нобелевскую премию по медицине и физиологии присуждают за исследование теломеразы – фермента, способного удлинять укоротившиеся с возрастом теломеры. Оловников в число нобелевских лауреатов не вошел, хотя именно его блестящая гипотеза легла в основу исследования, и это было признано биологическим и медицинским сообществом почти единогласно. В 2012 году Мария Бласко в Испанском национальном центре исследования рака в Мадриде обращает вспять многие аспекты старения у нескольких видов животных. А совсем недавно, в прошлом году, была основана первая биотехнологическая компания, поставившая целью вылечить болезнь Альцгеймера с помощью теломеразы – болезнь, связь которой со старением статистически установлена. В 1980-е годы, когда я училась на биофаке, такое даже не могло присниться в самых фантастических снах.

Думается, что существует не один способ удлинения теломер, и не исключена обратная связь – по аналогии с эмоцией, ее выражением и состоянием человека. Если человеку весело, он улыбается. Но если ему грустно, и он заставляет себя улыбнуться, по принципу обратной связи его печаль уменьшается. То же может происходить с теломерами: они укорачиваются – организм стареет. Если человек ведет образ жизни и совершает поступки, характерные для молодого организма, его теломеры могут удлиняться, и он чувствует себя моложе и живет дольше.

Ученые уже знают, как обратить вспять старение в клетках, тканях, а в последнее время – и у животных. Остается лишь один вопрос: как скоро и насколько эффективно ученые и врачи смогут остановить старение у людей. Эта отрасль науки так быстро меняется, что, думаю, ждать осталось совсем недолго. Вы убедитесь в этом сами, когда прочитаете эту увлекательную книгу, основанную только на научных исследованиях и доказанных фактах.

 

Желаю Вам здоровья и долголетия!

 

Искренне Ваша,

Главный редактор медицинского направления, кандидат биологических наук

Ольга Шестова

Введение

 

В последние годы ученые добились невероятного прогресса в понимании процесса человеческого старения. Их исследования привели нас на порог настоящего медицинского прорыва – возможности замедлить или даже обратить вспять процесс старения и вылечить множество заболеваний, связанных с возрастом.

Вы можете относиться к этому скептически и будете правы. Шарлатаны и мечтатели – я уж не говорю о косметических компаниях – уже не одно столетие обещают нам лекарство от старости. Задача, стоящая перед нами, огромна, и мы лишь в самом начале ее решения.

Но сейчас мы уже довольно ясно понимаем базовые факты о человеческом старении, которые подробно рассмотрим в этой книге. На основе этого понимания даже уже разработано несколько видов терапии, с помощью которых удалось добиться скромных результатов по изменению процесса старения. Сейчас мы близки к тестированию на людях уже куда более многообещающих видов терапии.

Большинство этих исследований остались незамеченными широкой публикой. В этой книге я расскажу о невероятных прорывах, которых уже удалось добиться, и о том, чего мы сможем добиться уже совсем скоро. Это потребовало настоящего сдвига парадигмы в понимании того, что такое старение. Как и всегда, старые парадигмы отмирают медленно, часто – даже раздражающе медленно.

Я – врач, так что для меня главное – клинические результаты. Понимание природы старения, безусловно, необходимо. Но главная цель – не просто понять, а разработать методики продления жизни, лечения болезней и облегчения страданий.

Чтобы добиться этого, требуются не только фундаментальные исследования, но и воля корпоративных советов директоров, которые контролируют финансирование, необходимое для разработки и тестирования лекарств. Я расскажу вам несколько инсайдерских историй о трудной дороге к прогрессу в отрасли с постоянно меняющимися корпоративными приоритетами и устаревшими парадигмами.

Я работаю над вопросами старения более тридцати лет – и как врач, и как ученый-исследователь. Я посвятил всю карьеру исследованию причин старения и разработке видов терапии, которые могут изменить течение этого процесса. Кроме того, я посвятил немало времени, объясняя своим коллегам-ученым последние достижения в этой отрасли: я редактирую Journal of Anti-Aging Medicine, а также написал учебник Cells, Aging, and Human Disease, выпущенный издательством Oxford University Press.

В этой книге я постараюсь познакомить с новейшими исследованиями старения широкие массы читателей. Думаю, она покажется вам интересной, неожиданной и полной надежд.

Я не хочу стать бессмертным благодаря моим работам. Я хочу стать бессмертным благодаря тому, что не умру

Вуди Аллен

 

 

Около 70 тыс. лет назад первые люди – наши прямые предки – конкурировали с неандертальцами и Homo erectus. И те и другие конкуренты были сильными, умными, имели свой язык и умели производить инструменты. Мы были сравнительно хлипкими, так что нам мало что можно было посоветовать в прямом соперничестве с более древними гоминидами. Наше единственное заметное преимущество было довольно странным и на первый взгляд могло показаться даже недостатком. Мы умели думать и говорить о вещах, которые на самом деле не существуют.

Это изменило все.

Мы умели рассуждать об абстракциях: «завтра», «бог», «искусство», «наука», «мечты», «сострадание». В эти абстракции нельзя бросить копье, их нельзя съесть, украсть, сломать или уничтожить. Но именно они не только сделали нас людьми: они, как ни странно, еще и улучшили наши шансы на выживание. Мы могли не только говорить о неосязаемых вещах, жизненно необходимых для общественной организации: верности, сотрудничестве, стратегии, – но еще и представлять себе вещи, которые можно создать: оружие, инструменты, сельское хозяйство, законы.

Эти способности – абстрактное мышление и воображение – лежат в основе нашей способности творить. Люди создают не только произведения искусства и инструменты, но и теории – религиозные и научные объяснения того, как работает мир, – а это в конце концов позволяет нам изменить нашу собственную реальность. Научный прогресс находится в прямой зависимости от этого навыка. Мы конструируем некое представление о том, как работает реальность, проверяем наши объяснения, а затем используем их, чтобы улучшить реальность. Собственно, вот что такое научная теория: взгляд на реальность, который мы можем проверить, а потом использовать его, чтобы улучшить мир. Мы лечим болезни, выращиваем пищу и постепенно делаем человеческую жизнь все легче и безопаснее.

Человек – единственное существо, которое умеет так делать. Способность работать с абстрактными идеями отсутствует у всех других животных, даже у самых близких наших родственников – шимпанзе и горилл.

Ключ к использованию теории для улучшения человеческой жизни – или для превращения мечты в реальность – состоит в наличии нужных инструментов и знаний, позволяющих ими пользоваться. Я часто использую следующее сравнение: каждому кораблю, чтобы пуститься в плавание, нужна карта.

КАК ПЕРЕХИТРИТЬ ГОРИЛЛУ

Коко была первой гориллой, которую удалось научить языку жестов. Когда ей было три года, меня назначили ее «нянькой»: я проводил с ней по шесть часов в неделю целый год. Коко понимала более тысячи знаков и очень искусно придумывала игры. Она поняла, что меня нельзя кусать (правда, только после того, как я укусил ее в ответ), но придумала следующую забаву: натягивала на себя мой мешок для грязного белья – так, что из-под серой ткани торчали только две черные мохнатые ноги, – а потом прыгала на меня с кухонного стола и пыталась догнать. У игры было следующее «правило»: если она меня догоняла, то ей разрешалось меня укусить – но только в том случае, если у нее на голове был мешок, так что я не видел, как она кусает. Серый мешок для грязного белья почему-то изменил все. Он помог ей придумать новую игру со мной. С другой стороны, Коко, конечно, была умнее любого другого животного, с которым мне приходилось иметь дело, но она так и не поняла знаков, обозначающих абстракции, а без абстракций нет ни человеческого мышления, ни человеческого общества.

Иногда корабль бывает простеньким, а вот карта – очень сложной. Для профилактики оспы, например, корабль – это просто острая игла, инфицированная коровьей оспой. Это все, что необходимо нам для прививки от оспы, если мы знаем, как ее делать. Но сначала нам понадобилась карта: знания о микробах, вакцинации, отличии человеческой оспы от коровьей, инфекциях и так далее.

В этой главе вас ждет рассказ о картах, которые мы нарисовали, пытаясь разобраться в процессе старения. Как мы увидим, единой карты с консенсусом не существует – есть лишь куча разнообразных карт и их толкований, конфликтующих между собой. Но сейчас мы наконец постепенно начали составлять карту, которая действительно объясняет процесс старения. А что касается корабля – инструменты, необходимые для изменения процесса старения, за последние 500 лет значительно улучшились, и последние лет десять мы стоим на пороге серьезного клинического прорыва.

Давайте начнем с изучения нескольких конкурирующих карт, которые мы нарисовали в попытках разобраться в старении. Во всех них есть зерно истины, но ни одна из них не разрешает загадку полностью.

Энтропийная теория старения

Поначалу мы даже не считали, что старение – это проблема, которую нужно решать. Старение живых организмов – вовсе не уникальное явление. Да и не только живых: горы стареют, галактики стареют, даже сама Вселенная стареет. Более того, второй закон термодинамики гласит, что энтропия любой закрытой системы всегда возрастает, беспорядок всегда увеличивается. Вот почему ваша машина не заведется, если вы к ней до этого несколько лет не притрагивались. Через несколько миллионов лет горная гряда превращается в пыль. Через 11 миллиардов лет даже само Солнце станет холодным. Стареет абсолютно все.

Жизнь зависит от порядка, структуры и организации. Если беспорядка станет слишком много, жизнь не сможет поддерживать себя, так что загадка показалась нам решенной. Организмы стареют, потому что этого требует сама природа физической Вселенной.

Немало конкретных теорий подпадают под общий «зонтик» энтропийного старения. Эти теории утверждают, что простейшего факта жизни – «все устает и изнашивается» – достаточно, чтобы объяснить процесс старения.

Многие из этих подходов – вариации на тему. Теория взаимопересечения гласит, что любое старение вызывается тем, что молекулы со временем связываются и пересекаются друг с другом, что мешает их нормальному функционированию. Схожая теория обвиняет во всем конечные продукты гликирования (КПГ): молекулы глюкозы связываются с молекулами белков, вызывая накопление отходов в организме и потерю функциональности.

Есть множество других объяснений, называющих причиной старения накопление различных других отходов, например липофусцина – пигментированного липида, скапливающегося во многих стареющих клетках.

Одна из самых заманчивых вариаций на тему рассматривает повреждение не обычных молекул и ферментов, а самого важного для живых клеток набора молекул – ДНК. В этих теориях утверждается, что с течением времени ДНК постепенно накапливает в себе повреждения, и это мешает ей производить важнейшие белки. Постепенно клетка становится все менее функциональной, начинается старение, и в конце концов клетка полностью гибнет.

Все эти теории основаны на фундаментальной истине: с течением времени неизбежно происходят повреждения. Молекулы действительно связываются, отходы действительно накапливаются, даже ДНК действительно повреждается. Но эти теории недооценивают невероятную силу клеточной регенерации. Да, некоторые клетки стареют и приходят в негодность, но другие остаются совершенно здоровыми, живут и размножаются без каких-либо ограничений – несмотря на космические лучи, накопление отходов и изменения окружающей среды.

В течение миллиардов лет вся жизнь на Земле была одноклеточной, и эти отдельные клетки могли размножаться сколько угодно раз. Старели ли эти клетки – вопрос дискуссионный, но совершенно ясно, что с каждым репродуктивным циклом, с каждым разделением старой клетки на две дочерние, «биологические часы» запускались заново. Обе дочерние клетки были молоды и здоровы.

Живые организмы ремонтируют и заменяют свои компоненты с потрясающей скоростью. Если в вашей машине каждый год заменять все запчасти, в теории вы сможете ездить на ней вечно. Как мы увидим, одноклеточные организмы именно так и работают. Закон энтропии при этом не нарушается, потому что Земля – не замкнутая система. Земля постоянно получает свет и энергию от Солнца. Ядерные реакции внутри Солнца генерируют энтропию с огромной скоростью, но живые организмы используют солнечную энергию, чтобы поддерживать себя и процветать. Не существует такого физического закона, который утверждал бы, что организм не может жить и процветать бесконечно – по крайней мере, до тех пор, пока светит Солнце.

Подведем итог: существует целая категория теорий, которая пытается объяснить старение энтропией, описывая его в терминах усталости, износа, повреждений и накопления отходов. Эти теории содержат в себе зерно истины, но полного объяснения не дают. Некоторые клетки и организмы гибнут из-за энтропии, другие же – нет. Нужно смотреть глубже.

МЕДУЗА И БЕССМЕРТИЕ

Способность процветать и оставаться в живых сколь угодно долго – привилегия не только одноклеточных организмов. Turritopsis dohrnii, которую сейчас называют «бессмертной медузой», похоже, умеет обращать старение вспять. Это беспозвоночное животное умеет «стареть назад», до состояния простейшего. Ее часто называют «медуза Бенджамина Баттона». Впрочем, в отличие от литературного персонажа, эта медуза затем начинает снова стареть, и этот процесс может повторяться, насколько мы понимаем, бесконечное число раз.

Как утверждают авторы статьи 1996 года об этом феномене, медуза обладает «потенциалом для преобразования, равных которому нет во всем животном мире»[1]. Позже в статье в New York Times писали, что это открытие «похоже, опровергает самый фундаментальный закон живого мира: вы рождаетесь, а потом умираете»[2].

Животные из рода гидр, похоже, тоже не стареют. Омары, конечно, не бессмертны, но с возрастом они становятся лишь все больше и плодовитее, избегая возрастных проблем, от которых страдает большинство многоклеточных организмов.

Медуза и гидра наносят еще один удар по энтропийной теории старения.

Виталистская теория старения

Идея, что мы стареем, потому что «в нас что-то заканчивается», очень стара. Много веков назад ее называли витализмом; эту идею можно найти еще в трудах древних греков, в том числе Аристотеля, Гиппократа и Галена. Мы стареем, потому что что-то в нас – некая жизненная искра – держится лишь определенный промежуток времени, а потом мы умираем, потому что эта «искра» перестает гореть, и мы превращаемся в неживую материю.

В общем и целом эти объяснения называются гипотезами «скорости жизни». Самое очевидное из подобных объяснений – «гипотеза сердцебиения»: количество ударов сердца у каждого живого существа строго ограничено. Приближаясь к этому критическому пределу, вы стареете; достигая его, вы умираете. Эта теория частично объясняет одну из самых очевидных аномалий старения: не все организмы стареют с одинаковой скоростью. Считалось, что раз у небольших животных быстрее бьется сердце (или быстрее работает обмен веществ, или выше скорость дыхания), они стареют быстрее, чем крупные. С этой точки зрения собаки живут меньше, чем люди, оттого, что у них быстрее бьются сердца.

Концепция жизненной силы (также называемой elan vital, жизненной искрой или просто душой) была в начале XX века просто отброшена наукой из-за дефективной логики (у клеток разве бьется сердце?) и отсутствия эмпирических доказательств. Но я все равно привожу здесь эту теорию, потому что общая идея – «старение происходит из-за того, что у нас в организме что-то заканчивается», – никуда не делась, пусть и приняла более современные формы.

Главное заблуждение в подобных рассуждениях – мы стареем, потому что в организме заканчивается какой-либо важный компонент (неважно, удары сердца, митохондрии или гормоны), – состоит в том, что сразу можно задать вопрос: а какова причина старения в данном случае? Если старение вызывается изменениями в митохондриях, что вызывает эти изменения? Если оно вызывается ограниченным количеством ударов сердца, то что управляет этим ограничением? Если бы старение вызывалось, допустим, тем, что ключевая эндокринная железа теряет жизненную силу, – что заставляет саму эту железу стареть?

Гормональная теория старения

Идея, что старение вызывается гормональным дефицитом, до сих пор довольно популярна. Самые ранние работы на эту тему появились в китайской медицине. В западной медицине отрасль эндокринологии – диагностика и лечение заболеваний, связанных с гормонами, – расцвела в XIX веке. Эндокринология быстро стала и основным направлением науки, и общепризнанным клиническим методом. Но, как и в случае со многими достижениями медицины, к сожалению, за этим последовали необоснованные заявления и выдача желаемого за действительное.

Самые эффектные заявления были связаны со старением в половой сфере. Их авторы использовали яички (или, реже, яичники) молодых животных; пациентам либо давали эти половые органы в пищу, либо приживляли, либо делали инъекции их экстрактов. Самым выдающимся лидером нового направления эндокринологии был Шарль-Эдуар Броун-Секар – всемирно знаменитый врач, практиковавший во Франции, Англии и США в середине XIX века. Он говорил, что «восстановил половые силы путем приема в пищу экстрактов обезьяньих яичек». Те из нас, кто придерживается шутливой рекомендации Марка Твена – съедать на завтрак живую лягушку, потому что ничего хуже в этот день уже не случится, – явно не были знакомы с подходом Броун-Секара к самосовершенствованию!

Правда оказалась даже страннее вымысла: появилась еще более причудливая антивозрастная терапия – пересадка яичек шимпанзе мужчинам (и обезьяньих яичников женщинам). Врач Сергей Воронов делал эти операции по всему миру; в 1930-х годах началась настоящая терапевтическая мания. Операции были настолько популярны, что французское правительство даже запретило охоту на обезьян в своих колониях; после этого Воронов пытался разводить обезьян специально для этих целей. Похожие эксперименты распространились и в США: там набрали популярность инъекции подкрашенной воды и пересадка козлиных яичек.

Даже сейчас многие верят, что тестостерон и эстрогены могут обратить старение вспять. В определенной степени эта идея основана на эмпирических данных: уровень этих стероидных гормонов действительно уменьшается с возрастом. У большинства мужчин уменьшение проходит постепенно; у большинства женщин оно более заметно и происходит после менопаузы.

Распространенное мнение – если уровни гормонов снижаются с возрастом, то гормональное замещение снова сделает меня молодым (молодой), – не только основано на плохой логике, но и опровергается медицинскими данными. Заявления о том, что гормонозамещающая терапия (ГЗТ) помогает некоторым людям почувствовать себя моложе, ничем не отличаются от заявлений вековой давности о том, что тот же эффект оказывают обезьяньи яички, рог носорога и подкрашенная вода.

ЦЕННОСТЬ ГОРМОНОВ РОСТА

На конференции в Марокко, посвященной проблемам старения, меня спросили, какую ценность для борьбы со старением представляет гормон роста. «Он, несомненно, ценен, – ответил я. – Правда, главная ценность – не в покупке гормона роста, а в его продаже. Он ничего не делает со старением, но рынок создался довольно обширный». Фармацевтическая компания, продававшая гормон роста, больше не приглашает меня на свои конференции.

Могут ли гормоны иногда иметь полезный терапевтический эффект? Да, безусловно.

Могут ли гормоны замедлить, остановить или обратить вспять старение? Нет.

Митохондриальная (свободнорадикальная) теория старения

Возможно, самое широко известное объяснение старения – это митохондриальная (свободнорадикальная) теория, впервые опубликованная Денхамом Харманом в 1972 году. Свободные радикалы имеют естественное происхождение; это побочный эффект метаболизма, особенно метаболизма, происходящего в наших митохондриях. Как вы, возможно, помните из школьного курса биологии, митохондрии – это «энергетические станции» клеток. Подобно мощным ядерным реакторам, митохондрии вырабатывают большое количество энергии. И, опять-таки подобно ядерным реакторам, при этом возникает немало отходов.

Сжигая метаболическое топливо (например, глюкозу), наши организмы создают свободные радикалы – заряженные молекулы, которые нарушают работу других молекул. К счастью, подавляющее большинство свободных радикалов создаются внутри митохондрий и остаются там, вдали от важнейших молекул наших клеток и еще дальше от ДНК и наших генов, надежно спрятанных в ядре клетки. Но вот свободные радикалы, которым удается вырваться из митохондрий, повреждают сложные биологические молекулы в наших клетках – ДНК, мембранные липиды и важнейшие ферменты.

Митохондриальная (свободнорадикальная) теория весьма авторитетна. Некоторые из важнейших изменений, происходящих в стареющих клетках, непосредственно вызываются свободными радикалами и повреждениями, которые они наносят. Когда наши клетки стареют, происходят четыре важных изменения, связанных со свободными радикалами: в их производстве, улавливании, уборке и ремонте.

ОТЕЦ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОЙ ТЕОРИИ

Денхам Харман, «отец свободнорадикальной теории» и первый сторонник митохондриальной теории старения, был выдающимся человеком. (К сожалению, он умер в ноябре 2014 года.) Он родился почти век назад, получил степень кандидата наук, затем заинтересовался причинами старения, получил второе высшее образование, стал доктором медицины в Стэнфорде, а потом всю оставшуюся жизнь проработал профессором медицины, пытаясь понять и объяснить старение человека. В 1970 году он помог основать Американскую ассоциацию антистарения (AGE). В 1985 году Харман основал Международную ассоциацию биомедицинской геронтологии (IABG). Работая с Денхамом в советах директоров AGE и IABG, я видел, как он мог часами прислушиваться к мыслям окружающих – даже менее знающих и мудрых – с бесконечной вежливостью и терпеливостью. Лишенный всякого высокомерия, Харман был заботливым, добрым, уважаемым и даже обожаемым в отрасли борьбы со старением.

Первое изменение – рост производства свободных радикалов. Молодые митохондрии производят меньше свободных радикалов и много энергии. В старых клетках, однако, на единицу произведенной энергии приходится больше свободных радикалов. А чем больше появляется свободных радикалов, тем больше и повреждений.

Второе изменение – улавливание. Большему количеству свободных радикалов удается «сбежать» из митохондрий в другие части клетки, в том числе в ядро. Это происходит, потому что липидные мембраны, из которых состоят стенки митохондрий, с возрастом становятся все «дырявее».

Третье изменение связано с уборкой. В молодых клетках уборщики свободных радикалов эффективно захватывают свободные радикалы. В старых клетках вырабатывается меньше уборщиков, так что свободных радикалов остается больше, и они наносят более значительный урон.

Четвертое изменение состоит в том, что старые клетки менее способны ремонтировать повреждения, нанесенные свободными радикалами, так что стареющие клетки не только получают больше повреждений от свободных радикалов – из-за повышенного их производства и проблем с улавливанием и уборкой, – но и медленнее ремонтируют эти повреждения. (В случае с ДНК замедляется скорость ремонта; в случае со всеми остальными молекулами замедляется скорость замены.)

Эти процессы создают замкнутый круг. Все четыре процесса – производство, улавливание, уборка и ремонт – взаимосвязаны, и в результате стареющие клетки начинают функционировать все хуже и хуже.

Считать этот лавинообразный процесс метаболических повреждений причиной старения, конечно, очень заманчиво, но на самом деле подобные выводы ничем не обоснованы. Свободнорадикальная теория, конечно, весьма элегантна, и с ней согласна широкая публика, но эта теория страдает от одной важной проблемы: она объясняет многое из того, что происходит при старении клетки, но не объясняет причины всех этих изменений. Почему эти четыре процесса – производство, улавливание, уборка и ремонт – меняются с возрастом? Из-за чего эта лавина вообще сходит с горы?

В некоторых клетках, например, человеческих гаметах (половых клетках), подобных изменений не наблюдается, несмотря на непрерывную линию наследования, уходящую на несколько миллиардов лет назад. Почему же свободным радикалам хватает нескольких лет, чтобы необратимо повредить одни клетки, а вот с половыми клетками или одноклеточными организмами они ничего не могут сделать в течение миллиардов лет?

Более того, уничтожение свободных радикалов (если такое в принципе возможно) стало бы катастрофой. Нам необходимы свободные радикалы, чтобы выжить: мы используем их для модулирования экспрессии генов и убийства микробов. Если мы уменьшим концентрацию свободных радикалов в здоровых клетках, то изменятся паттерны экспрессии генов, и клетка станет менее функциональной. Наша иммунная система использует свободные радикалы в высокой концентрации, чтобы атаковать «непрошеных гостей» организма, например, бактериальные инфекции. Свободные радикалы, возможно, и являются одной из движущих сил процесса старения, но вместе с тем они играют и нормальную, полезную роль в нашей физиологии.

Когда мы пытаемся замедлить старение, влияя на свободные радикалы, результаты получаются в лучшем случае неоднозначные. Есть немало хороших работ, которые говорят, что мы можем увеличить среднюю продолжительность жизни лабораторных животных, минимизируя повреждения клеток свободными радикалами, но нет никаких доказательств того, что с помощью манипуляций со свободными радикалами можно увеличить максимальную продолжительность жизни.

Кстати, тот же аргумент применим и к дискуссиям об окислителях и антиоксидантах. В живых организмах окисление – это часть процесса пищеварения. Окисление – это процесс, при котором кислород вступает в реакцию с молекулами, производя двуокись углерода и воду и выделяя энергию. Многие склонны верить, что окисление – это еще одна причина старения, но в реальности все сложнее. Мы не просто не можем выжить без окисления (и кислорода!) – нет вообще никаких доказательств, что антиоксиданты как-то влияют на процесс старения. Как и в случае со свободными радикалами, избыточное неконтролируемое окисление, безусловно, вызывает проблемы, но производство свободных радикалов и окисление – неотъемлемая часть нашего обмена веществ. И ни то, ни другое не является настоящей движущей силой старения.

Мы не сможем сказать, что объяснили процесс старения, до тех пор, пока с помощью этого объяснения не получится предсказать, какие митохондрии, клетки и организмы будут стареть, а какие – не будут. Митохондриальная свободнорадикальная теория старения отлично исполняет описательную функцию, но вот предсказательной не является.

Диетическая теория старения

Говорить о существовании некой особой «диетической теории старения» – это, возможно, преувеличение, но о продлении жизни с помощью диеты написано множество книг и статей.

Перед этой книгой, конечно, не стоит задача опровергнуть миллионы слов, высказанных на эту тему, но вот подвести краткий итог на основании современных научных данных я могу. Безусловно, существуют доказательства того, что плохой рацион питания приводит к заболеваниям, а хороший может эти заболевания предотвратить, но нет никаких доказательств того, что даже самая хорошая диета может остановить старение или обратить его вспять.

ДИЕТИЧЕСКИЕ МИСТИФИКАЦИИ

История полна рассказов о людях, которые прожили невероятно долгую жизнь, потому что правильно питались. Марко Поло, например, познакомился с индийскими йогами, которые рассказали ему, что живут по 150–200 лет, питаясь лишь рисом, молоком, серой и – невероятно пренебрегая и своим здоровьем, и нашим доверием – ртутью! Выяснить, кто кого обманывал – йоги Марко Поло или же Марко Поло всех нас, – так с точностью и не удалось. В любом случае это всего лишь один из сотен исторических примеров, когда россказни о невероятно долгой жизни подкрепляются не особым питанием, а нашим врожденным доверчивым оптимизмом.

Старение – это не болезнь, связанная с питанием. Неважно, сколько мы едим и насколько здоровую пищу: никакие манипуляции с диетой не смогут остановить или обратить вспять процесс старения.

В 1934 году, впрочем, Мэри Кроуэлл и Клайв Маккэй из Корнелльского университета обнаружили, что с помощью строгого ограничения калорий ожидаемую продолжительность жизни лабораторных крыс удается продлить вдвое. Точных данных по людям или другим приматам нет до сих пор, но есть причины считать, что значительное ограничение калорий действительно может значительно продлить человеческую жизнь. (А если и не может, то, по крайней мере, жизнь покажется длиннее.)

Даже несмотря на все это, нет никаких доказательств того, что ограничение калорий может остановить или отключить процесс старения. Многие ученые считают, что люди, ограничивающие калорийность принимаемой пищи, – это на самом деле не «экспериментальная», а «контрольная» группа. Они указывают на то, что животные (и люди) эволюционировали таким образом, чтобы преуспевать на низкокалорийной диете. В природе калории достать довольно трудно. Мы эволюционировали таким образом, чтобы выживать без особой еды, а сейчас, благодаря достижениям современного общества, мы погребены под изобилием еды и не в состоянии контролировать свой прием пищи. С этой точки зрения чудом является не то, что мы живем дольше, если едим меньше, а то, что нам вообще удается выживать на фастфуде, малопитательной еде и изобилии «пустых» калорий, типичных для рациона жителей развитых стран.

Генетическая теория старения

Во второй половине XX века стало модно объяснять мир через генетические термины, отбрасывая практически все остальные точки зрения. Сейчас мы практически смирились с идеей, что все – от сердечно-сосудистых заболеваний до болезни Альцгеймера, от остеоартрита до старения – вызывается определенными генами.

Генетические объяснения, конечно, очень сильны, но к ним нужно обращаться с большой осторожностью: слишком часто они просто неверны.

Иногда делается простое предположение: гены – причина всех болезней, в том числе старения. Но у идеи «генов старения» есть две очень большие проблемы.

Первая проблема: большинство характерных черт организма (например, рост), болезней (например, атеросклероз) и сложных изменений (например, старение) невозможно свести к одному гену или даже небольшому количеству генов. Несомненно, гены, коррелирующие со всем вышеперечисленным, существуют, но идеи, что один или несколько вызывают какое-то конкретное сложное явление, очень редко верны и обычно наивны. Например, если говорить о росте, мы знаем, что на то, насколько высокими вы вырастете, влияют гены, факторы окружающей среды и эпигенетические факторы (наследуемые свойства, не являющиеся частью последовательности ДНК). Нет никакого единственного «гена роста», который определяет ваше телосложение.

Вторая проблема: гены не так важны, как их экспрессия – эпигенетика. Из-за нашего узкого взгляда на гены мы обычно не замечаем всей ее важности. В начале XX века, например, некоторые биологи считали, что в пальцах ног у нас совсем не такие гены, как на носу. Но это, конечно, неверно: гены в любой части нашего тела абсолютно одинаковы. Разница между типами клеток – не в генах, а в паттернах экспрессии генов – эпигенетических паттернах. Нет специальных генов пальцев ног – только паттерн экспрессии генов, в результате которого вырастает палец ноги. Во всех обнаруженных типах клеток и тканей есть свои паттерны экспрессии. Для аналогии представьте себе симфонический оркестр, который с одинаковым успехом умеет играть Моцарта, блюз и, скажем, Grateful Dead: разница не в инструментах, а в нотах, которые дали оркестрантам. Как ни странно, разница между клетками пальца ноги и носа точно такая же, как между молодой и старой клеткой: гены в них одинаковые, а вот паттерн экспрессии разный. Между моими клетками в возрасте шести и шестидесяти лет разница не генетическая, а эпигенетическая. Так что охота за «генами старения» – безнадежное дело.

Регулярно ученые находят все новые «гены старения», демонстрируя отсутствие проницательности и понимания. Безусловно, существуют конкретные гены и аллели[3], которые чаще встречаются у людей, проживших недолго, а также гены и аллели, которые чаще встречаются у долгожителей, но называть их «генами старения» было бы неверно.

Как мы увидим позже, точно так же неверно понимают и болезни, связанные с возрастом. Каждый год мы с радостью обнаруживаем очередную горстку генов, якобы вызывающую болезнь Альцгеймера или атеросклероз. Снова и снова данные просто показывают не причинно-средственную связь, а корреляцию, причем слабую. Один ген, как говорят, отвечает примерно за 1 % всех случаев болезни Альцгеймера, другой ген – еще за 2 %, так что довольно много случаев остается необъясненными. Подразумевается почему-то всегда одно и то же: когда-нибудь нам удастся идентифицировать и гены, отвечающие за остальные 97 % случаев болезни Альцгеймера, если нам дадут достаточно денег на исследование. К сожалению, поиск генов, вызывающих болезнь Альцгеймера, – примерно такое же безнадежное занятие, как и поиск генов, вызывающих старость.

Проблема состоит не в том, что нам не хватает финансирования или ученых, а в том, что мы до сих пор по-настоящему не понимаем роли генов в основных процессах, связанных со старением и возрастными заболеваниями, а также того, как паттерны экспрессии генов меняются с возрастом. Другими словами, все очень напоминает анекдот о человеке, который потерял ключи на темной улице: мы ищем возле фонаря, потому что при свете искать лучше, хотя на самом деле ключи мы потеряли в темном переулке в квартале отсюда. Мы ищем гены старения, потому что их легко идентифицировать, просто объяснить, а в нынешнем научном климате под них легче выбить себе финансирование.

К сожалению, когда речь заходит о старении и возрастных заболеваниях, настоящие причины нужно искать не в генах, а в паттернах экспрессии генов.

Слепцы и слон

Мы посмотрели на старение с нескольких точек зрения: свободные радикалы, митохондрии, питание, гормоны, усталость и износ, генетика, клеточная биология и так далее. Каждый взгляд настолько отличается от всех остальных, что кажется, что они просто не могут быть все верны.

В этой ситуации уместно будет в качестве аналогии вспомнить классическую историю о слепцах и слоне. Шестерых слепцов попросили описать слона. Первый слепец ощупал ногу и сказал, что слон – это колонна. Второй ощупал хвост и сказал, что слон похож на веревку. Третий ощупал хобот и сказал, что слон похож на змею. Четвертый ощупал ухо и сказал, что слон похож на веер. Пятый ощупал ребра и сказал, что слон похож на стену. Наконец, шестой ощупал бивни и сказал, что слон похож на дудочку. Каждый из них точно описал свою часть слона, но никто из слепцов и близко не подошел к описанию слона целиком.

Каждая из различных теорий старения, описанных мной, до определенной степени достойна доверия, но все они неполны. Ни одной из них не удалось описать «слона» целиком. Словно слепцы, наши ученые дали точные описания тех частей процесса старения, которые изучали. Каждая из этих теорий основана на точных и достоверных данных, но никто из нас не смог описать процесс старения целиком. Мы были честны, умны, у нас были хорошие намерения, но никто из нас не смог объединить все данные в единственное корректное объяснение того, как все-таки работает процесс старения.

Как же нам объединить все это в целого «слона»?

Я профессор медицины, так что смотрел на старение в первую очередь с точки зрения медицинского вмешательства: есть ли способ предотвратить или вылечить возрастные заболевания? Может быть, если нам удастся по-настоящему понять механизмы старения, то мы сможем вылечить болезнь Альцгеймера, атеросклероз и другие связанные со старостью заболевания, с которыми я каждый день сталкиваюсь в своей медицинской практике.

С 1980 года я не только веду курсы по биологии и старению, но и работаю исследователем, а также лечу людей преклонного возраста.

Кроме того, я немало времени посвятил работе с детьми, демонстрирующими симптомы раннего старения. Дети с прогерией Гетчинсона – Гилфорда (часто ее называют просто «прогерией») умирают от старости примерно в 13 лет. Эти дети не просто выглядят старыми: их клетки на самом деле старые. Они умирают от заболеваний, которые мы считаем возрастными, – чаще всего от инсультов и инфарктов. Одно дело – знать семидесятилетнего дедушку, который умер от сердечного приступа в саду, бросая мячик внуку, и совсем другое – знать семилетнего мальчика, который выглядел как семидесятилетний и умер от сердечного приступа, играя в салочки с молодой мамой. Это несообразное явление – ребенок, умирающий от «болезней старости», – оставляет глубокое впечатление.

Теломеры – это структуры ДНК на концах хромосом, которые укорачиваются с каждым делением клетки. В 1992 году мы обнаружили, что дети с прогерией рождаются с короткими теломерами. Их теломеры – такие же, как у людей в возрасте за семьдесят. Это открытие, а также некоторые другие, ясно показало, что старение – у нормальных людей, у детей с прогерией, в клетках, в других организмах – тесно связано с теломерами. Но нам были известны и другие вполне обоснованные теории, поддержанные достоверными данными. Как мы могли объединить наши растущие знания о теломерах и старении клеток с этими теориями?

Проблема состояла в точке зрения.

Теорий много, данных и вовсе огромное количество, но всегда находились такие, которые просто не вписывались в единую связную картину, описывающую процесс старения. Можно сказать, перед нами лежала тысяча деталей сложной машины, и у нас было несколько десятков идей о том, как же ее собрать, но у каждого, кто пытался собрать из этих деталей функционирующее устройство, неизменно оставалось несколько лишних запчастей. Хуже того, машина так ни разу и не заработала.

У меня случилось прозрение, когда я в начале 90-х посетил конференцию по проблемам старения в Лейк-Тахо, штат Калифорния. Я собирался поехать туда, послушать доклады с новейшей информацией и внести ее в новое издание учебника, посвященного старению.

Некоторые точки зрения, представленные на конференции, были чуть ли не диаметрально противоположными. Там были лекции о свободных радикалах, эволюции и других гранях проблемы; я потратил немало времени, работая «переводчиком» для окружающих. Ученые плохо разбирались в общепринятой медицинской терминологии («Что такое нестероидное противовоспалительное средство?»), а врачам, в свою очередь, оказалась незнакомой терминология исследовательская («Что такое Саузерн-блот?»). Поскольку я принадлежу сразу к обоим лагерям, то мне часто приходилось помогать с объяснениями разных точек зрения. Иногда мне даже казалось, что моей задачей на конференции было объяснять слепцу, держащемуся за ногу слона, почему слепец, держащийся за хвост, тоже прав.

В середине конференции Кел Харли, клеточный биолог, с которым я сейчас дружу, прочитал лекцию по последним работам о теломерах и старении клеток. Он сказал, что если знать возраст клетки и длину, на которую уменьшились теломеры в клетке, то эти числа идеально пропорциональны. Зная одно число, вы знаете и другое.

Буквально за несколько минут все, что я знал как профессор медицины, и все, что я преподавал студентам, перекристаллизовалось по совершенно новому шаблону. Я увидел, как все точки зрения, даже самые противоположные и противоречивые, объединяются в ясную, четкую картину.

СТАРЫЕ ДЕТИ: ТРАГИЧЕСКАЯ ПРОГЕРИЯ

В любой год на нашей планете можно найти несколько десятков детей с прогерией, многих из которых я знаю лично. Обычно родители приводят таких детей к врачу, когда замечают, что они растут не как обычно. Поскольку этот синдром редок и сравнительно неизвестен многим педиатрам, детям очень повезло, что их врачи распознали симптомы и сообщили о них нам.

В начале XXI века нам нечего было предложить этим детям и их родителям, кроме доброты и понимания, что есть и другие люди, которые тоже страдают от такого недуга или понимают их трагедию. Одни родители спрашивали других родителей, как те справляются с постоянными проблемами со здоровьем, и говорили с нами о том, что мы знаем, – а знали мы слишком мало. Раз в год мы собирали детей с прогерией со всего земного шара вместе; дети ждали этого дня с особым нетерпением. То были единственные моменты в их коротких жизнях, когда они выглядели точно так же, как и все остальные дети вокруг них.

Как ни странно, дети с прогерией обычно больше всего похожи друг на друга, а не на кого-либо еще. У одной вьетнамской девочки черты лица были скорее прогерическими, нежели азиатскими. Она была намного больше похожа на других детей, чем на своих родителей. На наших ежегодных собраниях дети – лысые, с набухшими венами и артритом в суставах – играли и шутили, радуясь, что наконец-то – в очень странном, но понятном для всех смысле – попали домой.

Я понял, что смотрю на всего «слона» целиком.

Чем больше я размышлял, тем больше понимал, как хорошо все сходится. Вместо многочисленных теорий, содержавших лишь часть полного ответа, я увидел очертания единой теории, в которой все наши данные и точки зрения четко объясняют, и как мы стареем, и где в этот процесс можно вмешаться. Я увидел, как можно проверить эту теорию, чтобы доказать, корректна она или некорректна. А еще я увидел, как с помощью этой новой теории можно зайти намного дальше.

Я понял, как можно вылечить возрастные заболевания.

 

Теломерная теория старения гласит, что старение клеток, контролируемое теломерами, приводит к старению всего организма. Более точным названием, наверное, было бы «теория одряхления клеток» или «эпигенетическая теория старения». Ограниченная теория старения – то, что теломеры контролируют старение клеток, – хорошо известна, но вот общая теломерная теория старения – что старение клеток вызывает старение организма, – еще не является общепринятой.

В 90-х годах, когда я только начал говорить о теломерной теории, мне казалось, что я нахожусь в почти полном одиночестве. Хотелось бы, конечно, сказать, что научное сообщество в едином порыве бросилось опровергать мою теорию, но по большей части ее просто игнорировали.

Впрочем, сейчас, в начале 2015 года, когда я пишу эти строки, теломерная теория старения стала ведущей, хотя многие ученые до сих пор приняли ее не полностью. По моим оценкам, с ней согласна примерно половина экспертов в нашей отрасли. Что больше всего радует, молодые ученые гораздо чаще считают эту теорию непротиворечивой.

Теломерная теория старения выдвинулась на ведущие роли благодаря пяти важнейшим вещам.

① Она ясно объясняет механизм, который вызывает старение на клеточном уровне.

② Она объясняет, почему одни клетки стареют, а другие – нет.

③ Она включает в себя доказанные элементы других различных теорий старения.

④ Она способна успешно ответить на разнообразные возражения против теории.

⑤ И, что, наверное, важнее всего, она прокладывает ясный путь для врачебного вмешательства: мы говорим уже не о теории, а о «дорожной карте» конкретных действий, которые улучшат наше здоровье.

Лимит Хейфлика и клеточные основы старения

В первой половине XX века общепринятая идея состояла в том, что клетки бессмертны, а старение – это процесс, происходящий где-то между клеток. Никто не представлял себе, что вообще такое может быть «между клеток», но рассуждения были вполне логичными. Поскольку одноклеточные организмы, насколько можно видеть, не стареют, а многоклеточные – совершенно очевидно стареют, это значит, что что-то происходит на межклеточном, а не внутриклеточном уровне, правильно?

Этот взгляд поддерживала работа Алексиса Карреля, которая с виду доказывала бессмертие клеток. Каррель был очень уважаемым французским хирургом и биологом, но при этом весьма противоречивой личностью. Каррель был ревностным католиком; по его словам, в 1902 году он наблюдал чудесное исцеление умирающей женщины в Лурде. После этого Каррелю пришлось покинуть Францию, потому что из-за антиклерикальных настроений французского ученого общества ему не удалось найти работу. Он перебрался в Халловскую лабораторию в Чикаго; именно там он и провел свои опыты по сшиванию кровеносных сосудов и пересадке сосудов и органов, благодаря которым получил Нобелевскую премию.

В 1912 году Каррель провел свои знаменитые эксперименты с куриным сердцем. Он вырастил в лаборатории клетки куриного сердца, каждый день добавляя питательный бульон и тщательно замеряя деления клеток. Месяц за месяцем в течение 34 лет Каррель и его коллеги наблюдали за клетками, но так и не заметили признаков старения. Клетки, похоже, делились вечно, без замедлений, без остановок, без каких-либо ошибок. Если он был прав, значит, клетки действительно бессмертны.

Теорию Карреля никто не оспаривал в течение десятилетий. Но она оказалась неверна.

Лишь много позже в экспериментальной процедуре Карреля обнаружилась серьезнейшая ошибка. Ежедневный питательный бульон, о чем Каррель не знал, содержал молодые сердечные клетки.

Естественно, при постоянном добавлении молодых клеток клеточные культуры процветали. Но без ежедневного добавления молодых сердечных клеток культура Карреля бы очень быстро умерла.

Каррель и его коллеги могли действительно ничего не знать о своей ошибке, хотя некоторые и сомневаются в их честности. К сожалению, их работа имела далеко идущие последствия для всей биологии. Дело не только в том, что целое поколение верило их ошибочным результатам: эта ошибка даже век спустя еще влияет на некоторые аспекты биологической теории и приводит к разным предрассудкам.

Чтобы теорию Хейфлика наконец приняли, понадобилось прождать 15 лет и вытерпеть немало презрения. Сам Хей флик сказал в интервью The Lancet в 2011 году: «Торпедировать общепринятый в течение полувека взгляд очень непросто – даже в науке»[4].

Ошибку Карреля обнаружил в начале 60-х годов Леонард Хейфлик, профессор анатомии из Калифорнийского университета в Сан-Франциско. Хейфлик и его коллеги попытались воспроизвести работу Карреля. Несмотря на все попытки, Хейфлику и команде так и не удалось получить бессмертную линию клеток. Вскоре они поняли, в чем же ошибся Каррель. Команда Хейфлика, в отличие от команды Карреля, была очень аккуратна и старалась не привносить в культуру новые клетки. Они обнаружили, что клеточные линии одинаково стареют после фиксированного количества делений и в конце концов теряют способность делиться.

С неким трепетом – и на фоне сильнейшего недоверия своей ученой аудитории – они опубликовали свою работу. Все, кто пытался повторить их эксперимент, тщательно исключая добавление каких-либо новых клеток, получили те же результаты. Каррель был неправ. Клетки стареют.

На основе работы Хейфлика и его команды появилось понятие «лимит Хейфлика». Если проще, то эта теория утверждает, что большинство клеток может делиться лишь фиксированное число раз (большинство человеческих клеток – от 40 до 60), и скорость деления постепенно уменьшается, пока клетки не становятся покоящимися и неспособными к дальнейшему делению. Иными словами, клетки стареют не из-за того, что проходит время: старение клеток вызывается делением. Хейфлик назвал ядро клетки ключевым компонентом клеточного старения: оно контролировало так называемые «клеточные часы».

Я очень рад сказать, что доктор Хейфлик был моим другом более 30 лет. Хейфлик не терпит глупцов, но он очень честен и один из самых смелых людей, известных мне. Кроме того, он один из наиболее выдающихся ученых в истории: ему в одиночку удалось перевернуть господствующую более 50 лет догму о старении.

Что интересно, у разных биологических видов и даже типов клеток лимит Хейфлика разный. Между продолжительностью жизни и лимитом Хейфлика существует корреляция, но она неточная – скорее просто наводящая на мысли, чем безусловная. Мыши живут три года, а их лимит Хейфлика составляет 15 делений. У галапагосских черепах, живущих 200 лет, лимит Хейфлика равен примерно 110 делениям. У человеческих фибробластов лимит Хейфлика составляет от сорока до шестидесяти делений[5].

Существование лимита Хейфлика сильно изменило понимание клеточного старения. Он говорит о том, что старение происходит внутри клеток, а не между ними. Не существует таинственной субстанции или действующего во всем организме процесса, служащего движущей силой старения. У этой идеи есть и эмпирические доказательства, основанные на экспериментах и наших познаниях о человеческих болезнях. Клетки, которые не делятся, не демонстрируют никаких признаков клеточного старения, а вот в клетках, которые делятся, вне зависимости от того, сколько прошло времени, «возраст» определяется количеством делений клетки, а не временем ее жизни[6]. Как и многие другие клетки[7] в нашем организме, сосудистые клетки в коронарных артериях и глиальные клетки мозга делятся, длина их теломер уменьшается, и начинаются возрастные изменения; именно они вызывают болезни сердца и нейронов мозга. Мышечные клетки сердца и нейроны в мозге не стареют, но они зависимы от других клеток, которые стареют, и, когда это происходит, мы начинаем болеть. Старение происходит в клетках, которые делятся, и вызывает болезни в других клетках, которые, возможно, вообще не делятся – или не стареют.

Старение клеток – сейчас уже общепринятая идея, но со временем мы стали соглашаться и с более общей моделью: клеточное старение вызывает возрастные заболевания и старение самого тела. Если ваши клетки молоды, то вы молоды. Если ваши клетки стары, вы стары. Старение – это продукт клеточного одряхления. Все настолько просто – и настолько же сложно. Подразумевается, что если вам каким-либо образом удастся не позволить клеткам стареть, то вы будете вечно молоды. Но многим очень трудно принять эту идею – даже моему другу Хейфлику.

Я много раз слышал речи Хейфлика о клеточном старении и его связи со старением человека. Он обычно начинает лекцию со слов, что мы не можем остановить процесс старения, не говоря уж о том, чтобы обратить его вспять. Обычно он использует аналогию со старым спутником, летящим по Солнечной системе: он накапливает повреждения от пыли и космических лучей и «стареет», и постепенно его тонкая аппаратура перестает работать.

– Люди, – говорит он, – похожи на спутники. Они тоже получают повреждения и стареют, и это невозможно изменить.

Затем он объясняет собственную работу, стараясь сделать все, чтобы аудитория поняла механизмы – и ограничения – одряхления клеток и так называемого «репликометра», который содержится в наших клетках: он измеряет количество делений и вызывает клеточное старение.

Несмотря на весь свой скептицизм, Хейфлик часто заканчивает лекции на оптимистической ноте, предполагая, что у нас все-таки есть возможность как-то справиться с проблемами, вызываемыми возрастом.

«Репликометром» Хейфлика, как мы теперь знаем, служат теломеры. А возможность смягчить проблемы старения содержится в ферменте под названием теломераза, который влияет на укорочение теломер.

И – да, современные исследования говорят, что если мы сможем изменить длину теломер, то, возможно, сможем замедлить старение или даже обратить его вспять.

Теломеры, теломераза и клеточное старение

Теломеры впервые обнаружил и назвал американский генетик Герман Меллер в 1938 году; он образовал название от греческих слов теХод («конец») и церод («часть»). Через два года цитогенетик Барбара Мак-Клинток описала функцию теломер: они защищают концы хромосом в некоторых клетках многоклеточных организмов. Позже за свою работу Мак-Клинток получила Нобелевскую премию.

Теломеры – это последние несколько тысяч пар оснований (нуклеотидов)[8] на концах хромосом. Их часто сравнивают с пистончиками, твердыми пластиковыми наконечниками шнурков на обуви. Все теломеры состоят из специфической повторяющейся последовательности оснований: TTAGGG (тимин, тимин, аденин, гуанин, гуанин, гуанин), которая лишь тривиальным образом отличается (если отличается вообще) у разных биологических видов. Поскольку эти последовательности не кодируют белков, их часто считают «мусорной ДНК». Но это ошибочное отношение к их важнейшей функции. Теломера представляет собой лишь малую часть хромосомы, но ее роль ни в коем случае нельзя недооценивать.

Хотя тогда этого никто не понимал, но следующий важнейший теоретический шаг к пониманию роли теломер сделал российский ученый Алексей Оловников в 1971 году. Оловников, который жил (и до сих пор живет) в небольшой квартире в Москве, однажды ехал на метро, и его поразило сходство между хромосомами и поездами метро. Он задумался о том, как копируются хромосомы во время деления клетки, и понял, что там есть определенная проблема.

 

Клетка использует ферменты, называемые ДНК-полимеразами, чтобы копировать ДНК, из которой состоит хромосома. Но этим ферментам приходится «держаться» за часть старой хромосомы, когда она начинает копировать гены, так что ДНК-полимераза не может воссоздать часть хромосомы, которая находится прямо «под» ней: точно так же с помощью вагона метро можно прокладывать новые рельсы в туннеле, но вот прямо под собой он рельсы положить не может.

Представьте, что кто-то с помощью переносного сканера пытается скопировать вас. Он крепко хватает вас за руку, потом начинает водить сканером от головы до пяток. Но вот если он попытается скопировать вашу руку, то ему придется вас отпустить, и вы сбежите. Если ДНК-полимераза «отпускает» часть хромосомы, за которую схватилась, чтобы скопировать ее, хромосома просто уйдет.

Поскольку ДНК-полимераза может копировать только в одном направлении и должна всегда держаться за маленькую часть хромосомы, она не может вернуться и скопировать пропущенные нуклеотиды.

Внезапное озарение Оловникова оказалось абсолютно верным. Во время репликации копируется большая часть хромосомы, но не вся: маленькая часть всегда теряется. Каждый раз при копировании хромосома становится чуть короче. Как оказалось, фермент при копировании хромосомы как раз держится за теломеру. Поскольку часть теломеры, за которую «держится» ДНК-полимераза, невозможно скопировать, новая теломера становится чуть короче исходной. Когда вы молоды – точнее, когда ваши клетки молоды, – длина теломеры составляет примерно 15 тыс. спаренных оснований. Когда клетки теряют способность делиться, длина теломеры сокращается примерно до 8 тыс. оснований. Оловников предположил, что укорочение теломер – это механизм, благодаря которому существует лимит Хейфлика.

В то же время Оловников знал, что некоторые клетки никогда не стареют. В их числе – одноклеточные организмы, гаметы и большинство раковых клеток. Значит, все-таки существует какой-то способ «вернуться назад» и скопировать конец хромосомы, который в первый раз пропустили. Фермент, который помогает клетке «вернуться» и заново удлинить теломеру, называется теломеразой. Он позволяет некоторым типам клеток восстановить первоначальную длину теломер, чтобы эти клетки могли и дальше ремонтировать себя и размножаться бесконечно. Они укорачиваются с каждым делением только в клетках, не выделяющих теломеразу (то есть в большинстве соматических клеток).

Доказательство существования теломеразы нашли в 80-х годах (тогда же фермент получил свое название). Ученые из Калифорнийского университета в Беркли Элизабет Блэкберн и Кэрол Грейдер изолировали фермент в ресничной инфузории тетрахимене – организме, похожем на очень маленькую и хрупкую медузу[9].

ОЛОВНИКОВ В МИЧИГАНЕ

Алексей Оловников родился в 1936 году. В советское время за пределы страны он выезжал всего один раз – ездил в короткую командировку в ГДР. В конце 90-х он полетел из Москвы в Нью-Йорк, а потом в Мичиган, где я пригласил его на ужин к себе домой. Я встретил Алексея в аэропорту; по пути мы заехали в супермаркет, где его потрясло изобилие и разнообразие. Наш дом нельзя назвать шикарным, но мы чувствовали себя немного виноватыми из-за того, что американский образ жизни выглядел сравнительно роскошным. Когда я жарил мясо на гриле, началась гроза, и в доме внезапно отключили свет и воду. Пока я искал и зажигал свечи, а моя жена отчаянно пыталась в темноте спасти наш ужин, Алексей взглянул на меня из-за стола и сказал с сильным русским акцентом: «Знаешь, Майкл, не так у вас тут все и отличается от Москвы…»

Вместе с профессором из Гарвардской школы медицины Джеком Шостаком они в 2009 году получили Нобелевскую премию по медицине и физиологии за свои работы по теломеразе. Оловников в число лауреатов не попал.

Несмотря на очевидную корреляцию между длиной теломер и старением клеток, вопрос о причинно-следственной связи оставался открытым до 1999 года, когда в лаборатории удалось показать, что удлинение теломер останавливает старение клеток[10]. До этого все предположения, что теломеры играют главную роль в развитии возрастных болезней, немедленно отметались. Отчасти – потому, что данных, доказывающих причинно-следственную связь, было мало, отчасти – потому, что связь между укорочением теломер и старением клеток еще плохо понимали, отчасти – потому, что даже ученым бывает трудно принять радикально новую идею. В случае со старением нам пришлось медленно пересматривать все, что мы знали до этого.

СОМАТИЧЕСКИЕ КЛЕТКИ И ГАМЕТЫ

Все ткани животных и растений состоят из соматических клеток, за исключением половых клеток – гамет. У людей это сперматозоиды (у мужчин) и яйцеклетки (у женщин). Большинство соматических клеток не производят теломеразу, так что с каждым делением их теломеры укорачиваются. Исключение составляют стволовые и раковые клетки: они производят теломеразу, которая поддерживает длину теломер, несмотря на постоянное деление клеток.

Экспрессия генов влияет на то, как в клетках с помощью хромосом производятся белки и другие ключевые молекулы. У молодых клеток – «молодой» паттерн экспрессии генов, а у старых клеток – «старый» паттерн. Каждое укорочение теломер замедляет скорость экспрессии генов. В результате скорость ремонта ДНК и восстановления молекул замедляется, так что ДНК и другие молекулы – белки, молекулы липидных мембран и прочие «строительные материалы», благодаря которым молодые клетки работают так хорошо, – получают все больше повреждений. В конце концов клетки одновременно теряют свои функции и способность к делению. Они не могут ни выполнять специализированную работу, ни восстанавливать отмирающие вокруг них клетки в тканях. Неудивительно, что когда мы стареем, наша кожа истончается, а оболочки суставов изнашиваются[11][12] [13] [14] [15] [16].

Клетки с теломеразой могут поддерживать себя вечно. Клетки без теломеразы постепенно катятся под гору: они не могут отремонтировать повреждения, не могут восстановить молекулы и в конце концов утрачивают даже способность делиться. Неважно, умирают они или просто становятся неподвижными и неэффективными – результат один: поражение тканей и болезнь.

Теломерная теория старения

Каждый человек начинает свою жизнь как оплодотворенная яйцеклетка, союз двух половых клеток. Яйцеклетка быстро делится, и новые зародышевые стволовые клетки дифференцируются в клетки всевозможных типов, из которых состоит тело. Стволовые клетки производят теломеразу, так что могут делиться сколько угодно, не старея. У новорожденных младенцев несколько триллионов клеток, причем все они молодые и здоровые.

ТЕЛОМЕРАЗА И РАК

Теломераза не вызывает рак, но, возможно, необходима для деления раковых клеток. Поскольку раковые клетки производят теломеразу, они могут делиться бесконечно – отчасти именно поэтому они так опасны. В 1951 году ученые взяли образец клеток рака шейки матки у Генриетты Лаке, чернокожей женщины из Виргинии. Так называемые клетки HeLa используются для самых разнообразных научных исследований в течение десятилетий. Клеток HeLa удалось вырастить около 20 тонн – убедительная демонстрация того, что раковые клетки (и другие клетки, способные производить теломеразу) не стареют. История Генриетты Лаке и клеток HeLa увековечена в книге Ребекки Склут The Immortal Life of Henrietta Lacks («Бессмертная жизнь Генриетты Лаке»),

Большинство из них – соматические клетки, которые вскоре, с каждым новым делением, начинают стареть. Сравнительно малое число клеток, может быть, меньше, чем одна на 100 тыс., – это так называемые «взрослые» стволовые клетки, которые тоже могут делиться сколько угодно, создавая молодые клетки, но лишь определенных типов. Когда стволовая клетка делится, одна из новых клеток остается стволовой, а другая становится соматической. У молодых соматических клеток длинные теломеры, которые с каждым делением укорачиваются, а сама стволовая клетка с каждым делением восстанавливает теломеры и создает все новые соматические клетки. Однако процесс чаще всего идет неидеально, так что даже стволовые клетки постепенно теряют свои теломеры. В результате, когда мы стареем, наши стволовые клетки теряют способность восстанавливать недостающие соматические клетки. Стволовые клетки столетнего человека, например, все еще производят новые кровяные тельца, но уже не так хорошо и не так быстро, как в молодости.

Теперь теломерная теория старения становится понятнее. Большинство наших клеток не производит теломеразу, так что их теломеры укорачиваются после каждого деления. Укороченные теломеры изменяют экспрессию генов – к худшему, – и клетки начинают отказывать. Симптомы старения, которые у нас наблюдаются – от морщин до повышенного риска развития рака и болезни Альцгеймера, – отражают старение этих клеток. Все настолько просто – и настолько же сложно.

Что происходит, когда укорачиваются теломеры

Когда теломеры укорачиваются, страдает экспрессия генов, и клетка стареет. Чтобы разобраться, как это работает, нужно кое-что понимать в функционировании клеток.

В клетках все находится в постоянном движении. В каждый момент времени молекулы в вашей клетке производятся и уничтожаются, накапливаются и уходят, постоянно перерабатываются. Все эти разрушения и перестройки кажутся пустой тратой ресурсов, и да – действительно, энергия на это затрачивается колоссальная. Но благодаря этому большинство молекул в клетке довольно новые и, следовательно, с большей вероятностью будут в хорошей форме и идеально функционировать. Клетка очень прилежно трудится, чтобы гарантировать, что каждая молекула работает именно так, как должна.

Клетки не стареют, потому что повреждаются: они повреждаются, потому что стареют.

Может показаться, что отремонтировать поврежденные молекулы будет эффективнее, чем заменять их, но клетка так не поступает примерно по той же причине, по которой вы обычно не ремонтируете сломанный мобильный телефон. Если повреждения слишком значительные, то дешевле и легче будет просто заменить телефон – или молекулы.

Во многих случаях творческое разрушение направлено в первую очередь на поврежденные молекулы, но не во всех. Ваш организм действительно способен распознать, что молекула повреждена, и пометить ее в качестве приоритетной цели для уничтожения, но рано или поздно в переработку уходят абсолютно все молекулы. Даже совершенно нормальные молекулы постоянно разрушаются и заменяются такими же совершенно нормальными молекулами.

Эта система постоянной переработки очень эффективна, но есть у нее и недостаток: постоянная замена молекул требует немалой энергии. С другой стороны, если процесс переработки замедляется, то поврежденных молекул становится слишком много. Как мы увидим позже, именно в этой проблеме – корень старения. У молодых людей обмен веществ работает быстро, и они постоянно обновляют свои молекулы. У стариков обмен веществ медленнее, и обновление происходит уже недостаточно быстро.

Представьте, что бы получилось, если бы мы заключали контракты с операторами сотовой связи так, что каждый из нас получал бы через месяц новый телефон. Скорее всего, сломанных телефонов бы не было ни у кого. Из случайно выбранной тысячи телефонов в любой день почти все наверняка будут работать, потому что всем им максимум по два месяца. Но это будет невероятно дорого.

А как насчет противоположной ситуации? Если бы контракты с операторами длились по двадцать лет, то рано или поздно у всех людей телефоны бы сломались. Итак, у нас есть две крайности: платить огромные деньги, чтобы гарантировать, что наши телефоны всегда будут работать, или же платить очень мало, но тогда наши телефоны вообще не будут работать.

В случае с живыми клетками примерно то же происходит и с молекулами. Скорость замены молекул определяет уровень функционирования клетки. Молодые клетки заменяют молекулы быстро, и большинство молекул функционируют идеально. Когда теломеры укорачиваются, экспрессия генов меняется, и необходимые молекулы заменяются медленнее. А медленное обновление молекул приводит к медицинской катастрофе. Если молекулы обновляются слишком медленно, то большинство ферментов – «рабочих лошадок» наших клеток – перестают работать. Большинство белков дефективны, из большинства липидов формируются дырявые мембраны, да и в целом все работает плохо.

Вот так выглядит стареющая клетка.

Главная проблема стареющих клеток – не то, что повреждений становится все больше. И не то, что эти повреждения накапливаются просто потому, что «клетки изнашиваются». Проблемы начинаются, когда скорость обновления молекул уменьшается, и повреждения постепенно накапливаются. Клетки все еще работают, но становятся неэффективными и чаще отказывают; то же можно сказать и о клеточных продуктах вроде внутриклеточной структуры (например, коллагена кожи) или костей, в которых развивается остеопороз. А когда клетки и их продукты работают плохо, возрастает вероятность заболевания – до тех пор, пока не отказывает сразу весь организм.

РЕМОНТ ДНК

Ремонтирует ваш организм молекулы лишь одного типа – ДНК. Молекулы ДНК – критически важный и единственный источник молекулярных шаблонов для всех остальных молекул и чертежей всего вашего тела – постоянно проверяются, ремонтируются, а затем проверяются снова. Повреждения недопустимы. Процесс наблюдения за ДНК и ее ремонта сложен и требует больших энергетических затрат, но он необходим. Когда клетка обнаруживает повреждения, она либо исправляет проблему, либо прекращает делиться, чтобы ошибка не передалась дочерним клеткам. Иногда этот механизм безопасности отказывает, и поврежденная ДНК передается дочерним клеткам. Очень часто такие клетки становятся раковыми. Так что ремонт ДНК имеет высочайший приоритет, потому что если ее не отремонтировать, то поплатиться можно смертью всего организма.

Если говорить лаконично, то клетки не стареют, потому что повреждаются: они повреждаются, потому что стареют.

Связь с другими теориями старения

Давайте теперь рассмотрим, что это значит. Клетки не накапливают повреждения пассивно. Скорее, когда клетки стареют, падает скорость их ремонта и обновления. Если мы это четко поймем, то связь между теломерной теорией старения и различными теориями, изложенными в первой главе, станет яснее.

Теория усталости и износа гласит, что клетки стареют, потому что пассивно накапливают повреждения. Но на самом деле все клетки устают и изнашиваются, вне зависимости от возраста. Проблемы начинаются только тогда, когда повреждения недостаточно быстро ремонтируются. Молодые клетки успевают ремонтироваться полностью, старые – уже нет.

Теломерная теория объясняет, почему некоторые клетки остаются молодыми и избегают износа. Мы теперь знаем, что молодые и здоровые клетки могут полностью ремонтировать повреждения, а если они производят теломеразу, то могут делать это сколь угодно долго.

Митохондриальная свободнорадикальная теория тоже во многом верна. Как уже говорилось ранее, при производстве энергии создаются свободные радикалы, которые могут повредить молекулы, в том числе ДНК. Клетки обязаны поддерживать ДНК целой и невредимой, так что если держать ДНК тщательно спрятанной в ядре, а свободные радикалы удерживать в митохондриях, то генетические повреждения значительно уменьшатся.

Свободнорадикальная теория утверждает, что молодые митохондрии работают эффективно и производят мало свободных радикалов, но, старея, митохондрии становятся неэффективными и производят все больше и больше свободных радикалов, которые повреждают клетки

и в конце концов заставляют стареть весь организм. Это объяснение странно, потому что связывает старение организма со старением митохондрий, что вызывает закономерный вопрос: почему тогда стареют сами митохондрии? Кроме того, есть и более серьезная проблема: те же самые митохондрии тысячелетиями без всяких проблем функционируют в половых клетках, потому что гаметы производят теломеразу, поддерживают в себе молодые митохондрии и таким способом остаются молодыми и здоровыми. Как и сами клетки, некоторые митохондрии стареют, а другие остаются вечно молодыми.

Фундаментальная проблема состоит не в стареющих митохондриях, а в «дряхлом» паттерне экспрессии генов, который появляется из-за укорочения теломер; именно он позволяет свободным радикалам разрушать наши клетки.

Теломерная теория объясняет и эти проблемы. У человеческих митохондрий есть свой набор из 37 генов в кольцевой хромосоме – у нее нет ни концов, ни теломер. Почему же тогда некоторые митохондрии стареют? Большинство белков, необходимых для функционирования митохондрий, на самом деле кодируются не генами митохондрий, а генами в ядре клетки и только затем поступают в митохондрии. Так что функции митохондрий зависят от хромосом в ядре; теломеры в ядре постепенно укорачиваются, а паттерны экспрессии генов со временем меняются. Когда клетка стареет, она уже не может поставлять митохондриям все необходимые белки в нужном количестве, работа митохондрий ухудшается, и свободных радикалов становится больше. Кроме того, при старении клетки медленнее заменяются и липиды, из которых состоят мембраны митохондрий и ядра; благодаря этому свободные радикалы «сбегают» из митохондрий, и им легче становится добраться до ДНК. Более того, молекулы-уборщики, которые ловят и уничтожают свободные радикалы, с возрастом тоже начинают работать хуже. Старея, мы производим больше свободных радикалов, им легче вырваться на свободу, а мы не можем достаточно эффективно ловить их и ремонтировать повреждения, нанесенные ими. Все эти проблемы с возрастными повреждениями, которые наносят свободные радикалы, тоже в конечном итоге вызываются теломерами.

Теперь мы можем изложить теломерную теорию старения одним предложением.

Клетки делятся, теломеры укорачиваются, экспрессия генов меняется, ремонт и обновление клеток замедляются, ошибки медленно накапливаются, и клетки погибают.

Заблуждения о теломерной теории старения

Живые клетки были открыты три с половиной века назад Робертом Гуком, британским «натурфилософом», который назвал их «клетками» (по-английски – cells), потому что, впервые увидев клетки растений в микроскопах, он подумал, что они похожи на кельи (по-английски – тоже cells) в монастыре. Именно Гук впервые показал, что крупные формы жизни, например, люди, – не цельные, монолитные организмы: они состоят из бесчисленного множества маленьких клеток.

Это наблюдение стало поворотной точкой и в биологии, и в медицине. До Гука тело считалось неделимым, живым гештальтом или набором различных органов и тканей, обладавших некой таинственной жизненной силой, elan vital Идея существования клеток, однако, привела к совершенно новому взгляду на то, как функционируют живые организмы, который, в свою очередь, заложил основы современной медицины.

В следующие столетия, когда микроскоп позволил людям непосредственно наблюдать клетки, центральный догмат биологии, витализм, постепенно оказался вытеснен клеточной теорией. Биология сосредоточилась на единственном фундаментальном строительном материале живых организмов – клетке. В XXI веке клеточная теория кажется самоочевидной, но, как ни странно, склонность к мышлению в терминах витализма по-прежнему никуда не делась в нашем подходе и к теории, и к клиническому вмешательству.

Лучший пример этого – наши взгляды на старение. Главный отличительный признак медицинской патологии состоит в том, что все болезни – это клеточные заболевания. После того, как мы разбираемся, что за патология действует внутри клетки и какие проблемы она вызывает у соседних клеток, мы начинаем понимать механизм болезни. Но многие люди все равно цепляются за идею, что старение – это не процесс, происходящий внутри клеток, а нечто загадочное и гештальтоподобное, что происходит между клетками, а сами клетки при этом – всего лишь сторонние наблюдатели.

Болезни начинаются в основном внутри клеток и приводят к вторичным проблемам между клетками, а не наоборот.

Чтобы теломерная теория старения стала общепринятой, нужно обязательно справиться с этим заблуждением. Но это лишь одно из многих заблуждений, с которыми предстоит бороться. Я не могу вспомнить ни одной другой теории, которую окружало бы столько ошибочных выводов и путаницы. Давайте рассмотрим хотя бы самые значительные из них.

ЗАБЛУЖДЕНИЕ № 1.

Длина теломер – определяющий параметр для старения

Самое распространенное заблуждение о теломерной теории – то, что длина теломер является определяющим параметром для старения, а то и прямо его вызывает. На самом деле длина теломер в организме практически никак не связана с тем, как долго он живет или как быстро стареет. Как указывают многие ученые, у некоторых животных, например, мышей, теломеры длинные, а живут они недолго, а у других животных, например людей, теломеры намного короче, а живут они гораздо дольше.

Теломерная теория не утверждает, что длина теломер контролирует процесс старения. Для этого она вообще неважна. Старение клеток контролируется изменениями длины теломер. Это наблюдение подтверждается данными исследований. Ключевой вопрос состоит не в том, насколько длинными были ваши теломеры при рождении, а в том, насколько короче они стали. Экспрессия генов меняется именно из-за укорочения теломер.

Наблюдения за изменением длины теломер от рождения до старости у мышей и других организмов ясно показывают, что укорочение теломер – или, если точнее, изменения экспрессии генов, вызванные укорочением теломер, – является основной движущей силой старения организма.

Отчасти именно по этой причине измерение длины теломер имеет довольно ограниченную предсказательную ценность. Лишь в том случае, если вы знаете среднюю длину теломер для конкретного типа клеток у конкретного животного, можно оценить функциональность и патологии организма на основе одной только длины теломер. Например, если мне известно, что средняя длина теломер в лейкоцитах у подростков составляет 8,5 килобаз[17], а к восьмидесяти годам этот параметр снижается до 7,0 килобаз, то, увидев, что в ваших лейкоцитах длина теломер составляет всего 6 килобаз, я сразу пойму, что у вас проблемы. Но сама по себе длина в 6 килобаз ни о чем не говорит, пока мы не узнаем контекста. Дело не в длине, а в изменении длины.

Кроме того, важность длины теломер зависит и от типа выбранной клетки. В некоторых клетках теломеры с возрастом становятся короче, в некоторых – нет. Многие клетки – например, клетки стенок артерий, глиальные клетки мозга, клетки крови, кожи, эндотелия желудочно-кишечного тракта и печени – в течение жизни делятся. Но многие другие клетки – например, мышечные и нервные, – обычно перестают делиться еще до рождения, так что длина их теломер остается стабильной в течение всей нашей жизни. Возможно, измерив, насколько уменьшилась длина теломер в ваших коронарных артериях, мы и получим какую-то полезную клиническую информацию, но вот измерение длины теломер в клетках сердечной мышцы будет практически бесполезно. Точно так же полезно следить за тем, как укорачиваются теломеры в микроглиальных клетках, но вот отслеживать длину теломер в обслуживаемых ими мозговых клетках не имеет смысла[18].

ЗАБЛУЖДЕНИЕ № 2.

Клетки умирают, потому что теломеры разматываются

Несмотря на то, что вы, возможно, видели в каких-нибудь телепередачах о здоровье, теломеры не «разматываются». Это распространенное заблуждение непосредственно связано с не менее распространенной аналогией про пистончики. В метафоре подразумевается, что когда вы стареете, пистончик-теломера полностью изнашивается, и нити, из которых состоит ДНК, разматываются, из-за чего ваши хромосомы разваливаются, и стареющая клетка умирает.

Но на самом деле все происходит совсем не так.

(Примечание: я дал разрешение издателям поместить на обложку книги шнурок, потому что пистончик на шнурке – действительно очень легкий для понимания образ, объясняющий, что такое теломера. Но я запретил изображать пистончик потрепанным.)

На самом деле хромосомы вообще никогда не «разматываются», потому что деградация никогда не заходит так далеко. Клеточная дисфункция достигает пика задолго до того, как теломера изнашивается полностью. Только в самых крайних случаях, например у пятого поколения «бестеломерных» мышей (у которых вообще не производится теломераза), клетки теряют абсолютно все свои теломеры. При нормальном старении такого в принципе не бывает.

На самом деле ваши хромосомы останутся в довольно неплохом состоянии, даже если вы доживете до 120 лет. Разваливаются они лишь во время разложения трупа.

Идея, что именно укорочение теломер убивает клетку, обычно тоже неверна. Клетки с короткими теломерами, конечно, работают не очень хорошо, но они вовсе не мертвы.

ЗАБЛУЖДЕНИЕ № 3.

Возрастные заболевания не могут быть связаны с теломерами

Практически в любом случае кто-нибудь обязательно скажет, что теломеры просто не могут вызывать сердечно-сосудистые заболевания или болезнь Альцгеймера. Обычно такие аргументы выдвигают совершенно рациональные ученые, которые великолепно разбираются в биологии, но намного хуже – в клинической патологии.

Если речь заходит о сердечно-сосудистых заболеваниях, они указывают, что клетки сердечной мышцы, кардиомиоциты, практически никогда не делятся, так что болезни сердца просто не могут быть вызваны укорочением теломер.

Но на самом деле патология сложнее. Сказать, что укорочение теломер не может вызывать сердечных приступов, потому что в клетках сердечной мышцы теломеры не укорачиваются, – все равно, что сказать, что холестерин не может вызывать сердечных приступов, потому что в клетках сердечной мышцы холестерин не скапливается.

Сердечно-сосудистые заболевания вызываются изменениями не в кардиомиоцитах, а в коронарных артериях – клетках эндотелия сосудов, – которые и теряют теломеры, и накапливают холестерин. Патология развивается в артериях, а не в мышце. То, что кардиомиоциты не делятся, не имеет никакого значения для патологии сердечно-сосудистых заболеваний.

Такая же критика – с похожим неправильным пониманием патологии – используется и в обсуждениях болезни Альцгеймера: нейроны практически никогда не делятся, так что болезнь Альцгеймера просто не может вызываться укорочением теломер.

Да, верно, взрослые нейроны практически никогда не делятся, но вот микроглиальные клетки, которые окружают и поддерживают эти нейроны, делятся постоянно, а их теломеры с возрастом укорачиваются. Укорочение микроглиальных теломер коррелирует с болезнью Альцгеймера и, похоже, предшествует наступлению нескольких отличительных симптомов деменции, в том числе накоплению ß-амилоидов и образованию τ-белковых клубков.

Полезно будет делать различия между непосредственной и косвенной возрастной патологией. Болезнь Альцгеймера и сердечно-сосудистые заболевания – это примеры косвенной патологии, где нейроны и кардиомиоциты исполняют роль «невинных наблюдателей». Непосредственное старение означает, что стареющие клетки вызывают патологию в своих собственных тканях; при косвенном старении стареющие клетки вызывают патологию в других тканях или клетках другого типа. Это различие окажется особенно полезным, когда мы перейдем к следующим главам, и даже еще полезнее, когда познакомимся с миром врачебного вмешательства с использованием удлинения теломер. В пятой главе я расскажу об укорочении теломер и непосредственных возрастных патологиях, а в шестой – об укорочении теломер и косвенных возрастных патологиях.

Переходим от теории к медицинскому вмешательству

Любая истина проходит три стадии.

Сначала над ней насмехаются.

Потом ей яростно сопротивляются.

Наконец, ее принимают как самоочевидную.

Артур Шопенгауэр

 

Человеческая биология невероятно сложна, а вопрос о причинах старения еще сложнее – даже на общем фоне. Причинно-следственные связи действуют на многих уровнях, и, как мы уже успели увидеть, природу старения можно объяснить многими способами.

Мы можем спокойно сказать, что старение вызывается свободными радикалами, или накопившимися повреждениями организма, или по любой другой вполне верной, но приводящей к неверным выводам причине. Можно описать причинно-следственные связи даже подробнее: сказать, что старость вызывается изменениями внутри клеток, которые, в свою очередь, являются результатом плохого ремонта и восстановления, что приводит к переменам в организме и росту вероятности развития некоторых типичных заболеваний.

Но точнее всего будет сказать, что укорочение теломер скорее даже не вызывает старение, а постепенно делает нас все менее защищенными от наших генетических слабостей или предрасположенностей к болезням. Само по себе старение не вызывает болезней, но оно повышает вероятность того, что проявится, например, генетически унаследованный риск сердечных заболеваний, который приведет к патологии или даже смерти. Старость не вызывает сердечных приступов, но делает их более вероятными. В каком-то смысле можно сравнить укорочение теломер – или старение – с плаванием по озеру, глубина которого постепенно уменьшается, так что камни и отмели оказываются все ближе к поверхности. Чем ближе к поверхности эти отмели (или генетические риски), тем больше вероятность, что вы потерпите кораблекрушение. Возможно, вам повезло, и вы не рискуете заболеть, к примеру, атеросклерозом, но вас ждет еще какая-нибудь коварная отмель. Ваши теломеры будут становиться все короче, вы продолжите стареть, и в конце концов появится какой-нибудь непредвиденный риск, который приведет к болезни и смерти.

Но обсуждение причинно-следственных связей – не главная моя цель. Меня как врача интересует не причина, а возможность медицинского вмешательства. Меня интересует практичность, определенность и проверяемость.

Старение – динамичный, сложный каскад событий. У него нет единственной отправной точки или события, которое можно назвать главной причиной.

Важнейший вопрос звучит так: «Где находится самая эффективная точка вмешательства для лечения возрастных заболеваний?» Это практический подход – и для меня как клинициста, и для всех нас, кто дожил до старости и связанных с ней возрастных заболеваний. Кроме того, я даю ясно понять, что мне все равно, какова причина старения: свободные радикалы, космические лучи, метилирование, укорочение теломер, да что угодно. Я хочу узнать не причину, а метод лечения. Какие из этих факторов можно (если вообще можно) использовать для медицинского вмешательства в старение? Какие из них лучше всего помогут вылечить или предотвратить болезни? Такой подход по определению проверяем. Если предположить, что теломеры – самая эффективная точка вмешательства, то эту гипотезу можно проверить, например, вводя в клетки теломеразу.

Теломерная теория старения гласит, что ключ к лечению возрастных заболеваний – использование теломеразы для того, чтобы снова удлинить теломеры и восстановить экспрессию генов до наиболее здорового состояния. До настоящего момента врачебные вмешательства ограничивались либо симптомами (например, болью), либо конкретными проблемами, которые вызываются изменениями в экспрессии генов (например, воспалениями). Подобные узкие взгляды приводят к множеству клинических неудач при попытке лечить возрастные заболевания. Например, в исследованиях, связанных с болезнью Альцгеймера, большинство клинических испытаний было посвящено ß-амилоидным белкам и родственным молекулам, а также т-белкам. Неудачный исход этих испытаний вполне ожидаем, потому что они никак не решают более масштабных проблем, которые, собственно, и вызывают гибель стареющих клеток. В этих испытаниях борются со следствиями (например, ß-амилоидными бляшками), а не с причинами (например, старением микроглиальных клеток). Это все равно, что пытаться вылечить смертельную вирусную инфекцию, сбивая температуру: температуру-то, может быть, сбить и удастся, только вот пациент все равно умрет от инфекции. Когда мы хотим вылечить тяжелый недуг вроде болезни Альцгеймера, бороться только с отложениями ß-амилоидов недостаточно. Если мы хотим вылечить болезнь Альцгеймера, то нужно восстановить экспрессию генов в микроглиальных клетках, которые изначально предотвращают отложения ß-амилоидов. Неудивительно, что все предыдущие попытки окончились неудачей. Мы просто атакуем не ту клиническую цель.

Продвигаемся к консенсусу

Хотя теломерная теория соответствует имеющимся данным и объясняет самые разнообразные возрастные патологии, а также само явление биологического старения, ее часто неправильно понимают даже ученые. Многие критикуют этот подход, не понимая теории и – в некоторых случаях – не понимая клинической патологии. Это вполне понятно, потому что теорию действительно очень просто неправильно истолковать, а многие эксперты по биологии, как мы уже видели в описании заблуждения № 3 выше, не являются одновременно и экспертами по человеческим болезням. Кроме того, публикации, объясняющие теорию целиком, сейчас в большом дефиците.

Но все постепенно меняется. Я вижу, что старые ученые критикуют теорию, а вот молодые все чаще принимают ее как данность, хотя ни те, ни другие не понимают ее в точности.

С моей точки зрения академические дискуссии о причинно-следственных связях – это просто философские разглагольствования. Может быть, о них и приятно поговорить за бокалом вина, только вот пользы они никакой не приносят. В последние десятилетия я больше работал над экспериментами, которые непосредственно ведут к врачебному вмешательству. Подробнее мы обсудим это в четвертой главе.

Но сначала я хочу сделать интересное отступление. По большей части в этой книге рассказывается, как мы стареем, но в следующей главе я задам довольно неожиданный вопрос: почему мы стареем?

Теломераза – это фермент, который помогает клетке «вернуться» и заново удлинить теломеру.

Он позволяет некоторым типам клеток восстановить первоначальную длину теломер, чтобы эти клетки могли и дальше ремонтировать себя и размножаться бесконечно.

 

Как вы уже прочитали в предыдущей главе, мы стареем, потому что каждый раз, когда клетки делятся, у нас укорачиваются теломеры. Чем короче теломеры, тем хуже функционируют клетки. Вкратце это и есть теломерная теория старения, и она объясняет нам очень многое о том, как мы стареем – вы увидите это в остальной части книги.

Но в этой главе я хочу ненадолго отвлечься и задать другой вопрос: почему мы стареем? Прежние теории старения обычно избегали этого вопроса. Если мы стареем из-за усталости и износа организма или из-за свободных радикалов, то ответ очевиден: мы стареем, потому что старость неизбежна. Несмотря на все усилия организма, он рано или поздно теряет способность чинить все накопившиеся повреждения.

Но теломерная теория старения делает вопрос «Почему мы стареем?» куда более интересным. У всех наших клеток есть ген для производства теломеразы. Они могли бы производить теломеразу, как половые или стволовые клетки, но почему-то не делают этого. Похоже, наши тела стареют не в результате некоего неизбежного физического процесса, а специально сконструированы, чтобы стареть. Наши тела стареют не случайно.

Эволюционное мышление

Эволюция умнее вас.

Лесли Оргел, эволюционный биолог

 

Каждый раз, когда мы спрашиваем, почему в биологии что-то происходит так, а не иначе, мы задаем эволюционный вопрос. Функционирование всех живых существ на этой планете – результат миллиардов лет эволюции; каждый аспект вашего тела – результат беспрестанной работы эволюции. Если бы старение не имело эволюционного смысла для биологических видов, организмы бы не старели. Старение каким-то образом повышает вероятность того, что наши гены размножатся, и наш вид выживет.

Вопросы «Почему?» могут показаться бесконечной детской игрой, но в биологии любое «почему» обычно получает эволюционное объяснение. Вот, например:

? Вопрос: Почему мы чувствуем голод?

✓ Ответ: Потому что некоторое время не ели.

? Вопрос: Почему если некоторое время не есть, чувствуешь голод?

✓ Ответ: Потому что когда вы не едите, организм производит меньше лептина, и из-за этого вы чувствуете голод.

? Вопрос: Зачем организм так делает?

✓ Ответ: Потому что животные, не чувствовавшие голода, не старались искать еду и не выживали, чтобы дать потомство, а животные, чувствовавшие голод, выживали. Люди унаследовали это свойство от предков-животных.

Отметим: очень заманчиво было бы сказать, что ваш организм «хочет», чтобы вы ели, или что эволюция «хочет», чтобы вы ели. Я иногда буду пользоваться этим удобным сокращением, но обязательно помните: «хочет» – это удобное сокращение и не более того. Эволюция ничего не «хочет», но если вы не будете есть, то ваши гены не выживут. В этой главе мы спрашиваем: «Почему наш организм хочет стареть?», но это сокращение. Настоящий вопрос звучит так: «Почему животные, которые стареют, выживают и дают потомство с большей вероятностью, чем те, которые не стареют? Почему старение помогает виду (и его генам) выжить?»

Поскольку многоклеточные животные начали стареть многие миллионы лет назад, любой ответ на вопрос «Почему мы стареем?» будет, естественно, только предположением. Но, задав этот вопрос, мы многое узнаем об эволюционном мышлении и природе эволюционного процесса.

Эволюционные траты и выгоды

Почему львы не бегают быстрее? На короткой дистанции львы могут развивать внушительную скорость – 80 км/ч, но их добыча не менее быстра. Антилопы гну тоже бегают со скоростью 80 км/ч. Зебры и африканские буйволы могут развить скорость до 65 км/ч. Поскольку львы выживают, догоняя и убивая добычу, почему они не эволюционировали, чтобы бегать так же быстро, как гепард, который может развить скорость 112 км/ч?

Потому что, как и всегда в эволюции, приходится идти на определенные компромиссы. Гепард развивает невероятную скорость, потому что его стройное тело, небольшая голова и длинные, тонкие ноги очень аэродинамичны. У гепардов большие для их размеров сердца, легкие и ноздри, что помогает снабжать мышцы кислородом на такой скорости. Но за эти выгоды приходится расплачиваться. У гепарда маленькая голова и, соответственно, меньше зубы и слабее челюсти, чем у большинства других хищников.

Быстро бегающему льву, возможно, будет легче догонять добычу; из-за этого он будет более аэродинамичным, но не таким мускулистым. Быстрый лев падет жертвой конкуренции с другими львами и не сможет дать потомство.

Вот мы и дошли до вопросов старения. Разве жить и размножаться вечно – это не большое эволюционное преимущество? Животные, которые не стареют, теоретически могут дать во много раз больше потомства, чем их стареющие конкуренты.

Оказывается, у старения меньше издержек, чем может показаться. Продолжительность жизни у разных видов очень сильно различается, но большинство животных просто не доживает до старости. Голод, конкуренция между видами, хищники, болезни и рак убивают большинство животных задолго до того, как они доживают до старости. Старение никак не влияет на их смертность. «Издержки от старения» появляются только у животных, доживающих до того возраста, когда старость становится фактором смертности.

Есть и еще один фактор, не настолько очевидный. Организмы живут в своих экологических нишах, а эти экологические ниши рассчитаны лишь на определенное количество жителей. Ограничивающий фактор численности, например, оленей – это вовсе не рождаемость оленей. Численность зависит от доступности еды и наличия хищников. Если, скажем, определенный регион может прокормить лишь 1 тыс. оленей, что произойдет, когда там внезапно появится еще 1 тыс. оленей? Голод и нападения хищников очень быстро уменьшат популяцию обратно до 1 тыс.

Чтобы понять, почему эволюция идет в определенном направлении, нужно обязательно рассмотреть, на какие компромиссы приходится идти между тратами и выгодами.

А теперь, помня все это, представьте, что появилась небольшая группа нестареющих оленей, которые могут размножаться сколько угодно. Эти олени – малая часть всей популяции оленей, которые стареют как обычно. Стареющие олени, как и любой другой биологический вид, постоянно эволюционируют, реагируя на изменения окружающей среды. А вот нестареющие олени дают потомство, принадлежащее к более раннему этапу эволюции. С каждым новым поколением потомство нестареющих оленей становится все менее приспособленным к окружающим условиям, чем потомство стареющих оленей. Нестареющих быстро вытеснят.

Конец ознакомительного фрагмента — скачать книгу легально